转自：氨基观察

作者 | 郑晓

创新药研发，高风险是事实；但反转的剧情，也总是存在。这样的例子，在越来越多的靶点中上演。

例如，尽管风险重重，但是ROR1阻断疗法仍在悄然升温。

过去的4月份，两款ROR1 ADC相继进入人体临床，分别是石药集团的SYS600，以及正大天晴的TQB2101。

不仅临床进展不断，BD也是接连发生。石药集团将SYS600对外授权，获得1500万美元的首付款；而在不久前，Formosa Pharmaceuticals也宣布，引进与Almac Discovery的ALM-401，这是一种针对EGFR/ROR1的双抗ADC药物。

虽然这两笔交易首付款都不高，表明市场对ROR1的早期分子还保持谨慎乐观的状态，但是越来越多的入局者，仍表明ROR1靶点关注度逐渐走高。

而在这场研发竞速赛中，如果ROR1靶点最终得以成药，中国药企或许将会收获惊喜。

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横跨血液瘤、实体瘤的高价值靶点

ROR1受到全球药企关注也不会让人感到意外，毕竟其成药概率可能要超过大部分靶点。核心在于，ROR1在肿瘤和正常组织中表达存在明显差异。

在正常人体中，ROR1在胎儿组织中过表达，尤其是在胎儿心脏。相比之下，在成人正常组织中，ROR1的表达明显降低或几乎不存在。

而在恶性肿瘤和疾病中，ROR1却表达明显升高。例如，免疫组化染色结果显示，在胰腺癌标本中ROR1高表达，阳性染色定位于细胞质以及癌细胞的细胞核；在正常胰腺组织样本中，ROR1只表达于胰岛细胞。

并且完整的ROR1在各种肿瘤组织中表现出高度的特异性，这就给了很好的区分依据。

除了具有肿瘤特异性，ROR1还有另一大特点：在多个不同恶性肿瘤中，均有表达。

人类蛋白质谱数据显示，包括慢性淋巴细胞白血病，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，结直肠癌，黑色素瘤等ROR1均有表达。并且，研究表明ROR1在部分实体瘤中的表达概率很高，例如在三阴性乳腺癌和肺腺癌中的占比约为50%。

这也意味着，ROR1可能会成为横跨实体瘤和血液瘤的靶点。不仅临床价值巨大，商业价值也同样不可小觑。

也正因此，作为潜力开发靶点，ROR1在2020年起广泛引起关注。基石药业、默沙东、勃林格殷格翰先后通过授权/并购获得 ROR1 ADC药物的相关权益。其中，默沙东收购VelosBio公司1期分子zilovertamab Vedotin，就耗资达到27.5亿美元，勃林格殷格翰收购的1期临床阶段的NBE-002，也是达到11.8亿欧元。

可以说，ROR1曾经也有过不少高光时刻。

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短暂低迷后的冲刺

当然，创新药的故事，从来都不是一帆风顺的。ROR1的靶点研发经历，更是充分论证了研发九死一生的定律。

勃林格殷格翰就遭遇了重大失利。NBE-002在2020年6月19日启动的唯一一项临床I/II期试验（NBE-002-01），仅入组了12例患者之后，就匆忙提前终止。有市场人士猜测，大概率是临床试验中观察到了不可接受的副作用。

这也导致，NBE-002当前已经基本退出竞争。

不只是勃林格殷格翰，还有多家公司暂停或终止其靶向ROR1产品的开发，如ONCT-808(CAR-T)、LYL-797(CAR-T)，市场也均猜测，可能与其毒性有关。这也充分说明，ROR1靶点的安全风险较高。

当然，这种安全性风险，是分子的原因还是靶点本身的原因，目前尚未明确。而这种未知，也并未劝退入局者。

2025年2月6日，默沙东就宣布，启动ROR1 ADC新药Zilovertamab Vedotin联合R-CHP对照R-CHOP一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的关键三期临床试验。

开启关键三期临床，并不是默沙东的冲动决定，而是有据可循。在去年的ASH会议上，默沙东公布的二期临床试验waveLINE-007最新数据显示，疗效相当不错，所有剂量组的客观缓解率（ORR）均达到了100%，12个月的总缓解持续时间（DOR）为 93.5%；推荐剂量1.75 mg/kg剂量组的完全缓解率（CR）则达到了100%。

而安全性方面，在默沙东看来，估计也是可以接受的范围，11%的患者发生了严重治疗相关不良事件（TRAEs），58%的患者经历了3-4级TRAE，其中最常见的包括中性粒细胞减少症、恶心、贫血和腹泻。

随着开启关键三期临床，也意味着，如果顺利的话，ROR1靶点将进入成药的“冲刺”时间。鉴于巨大的想象空间，在Zilovertamab Vedotin的推动下，ROR1靶点升温不可避免。

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竞赛才刚刚开始

无论三期临床结果如何，Zilovertamab Vedotin都不会是ROR1的终点，而只是起点。Zilovertamab Vedotin之后，ROR1正吸引越来越多的挑战者入局，“主力”是中国药企。

不仅包括上文提到的基石药业、石药集团、正大天晴，还包括华东医药等传统药企和其他新生代药企。据不完全统计，ROR1靶点的中国分子，占比在70%以上。

对于挑战者来说，必然不是盲目的跟随。因为目前来看，部分分子也做了针对性的创新，以解决成药性问题。

例如，基石药业的CS5001搭载的是新一代ADC主流的毒素——DNA抑制剂类药物，且采用专有的肿瘤可切割连接子和吡咯并苯二氮卓类药物（“PBD”）前药设计。只有在到达肿瘤后，连接子和前药才会被裂解以释放PBD毒素，引起导致癌细胞致命的DNA 交联，希望减小传统PBD毒素的系统性毒性。

去年基石药业在ASH年会上公布的数据显示，CS5001在非头对头情况下，疗效数据要优于Zilovertamab Vedotin，并且安全性也极为良好。如果后续研发顺利，CS5001可能会成为一个不容忽视的挑战者。

上文提及的双抗ADC药物ALM-401，同样也是具备差异化特点。据了解，凭借其创新的双特异性抗体设计，在包括非小细胞肺癌在内的多种实体瘤模型中显示出持久的肿瘤消退效果，并通过旁观者效应增强整体治疗效果。

虽然ROR1靶点还存在未知数，但在全球诸多药企的努力下，上岸必然只是时间问题。而在这个验证过程中，最不容忽视的，可能是中国药企。

（转自：氨基观察）