转自：PharmaBlock药石科技

前言

手性药物因其立体构型与药效、药代及毒性密切相关，已成为现代药物研发的重要方向。然而，含多个手性中心的药物（如Ticagrelor、Posaconazole等）因异构体数量呈指数增长（如6个手性中心可产生64种异构体），其质量控制面临巨大挑战。本文结合国内外技术指导原则与典型案例，探讨多手性中心药物的质量研究核心策略。

多手性中心药物的质量控制挑战

（1）异构体数量激增

手性中心越多，潜在的立体异构体（对映体、非对映体）数量越多，如n个手性中心最多可形成2n种异构体。这些异构体的物理化学性质极为相似（如熔点、溶解度等），导致分离和鉴定困难。终产品中仅通过常规色谱法分离所有异构体几乎不可能实现。例如，Ticagrelor的6个手性中心可能衍生出64种异构体，其中部分异构体可能具有毒性或无效性。

1 Ticagrelor的合成路线

（2）工艺与稳定性风险

合成过程中需精确控制每个手性中心的构型，避免非目标异构体的生成。工艺放大时，反应条件（温度、pH等）的微小变化都可能导致立体选择性下降。在储存或制剂过程中手性中心也可能通过降解或光照等途径发生构型翻转。例如，Ticagrelor的三元环片段在光照下可能生成非对映异构体，需在稳定性研究中重点关注。

（3）分析方法的开发与验证

需建立高选择性、高灵敏度的分析方法以区分所有潜在异构体，并确保方法符合法规（如ICH Q2）要求。方法需覆盖合成、纯化及储存过程中可能产生的所有杂质异构体。异构体的检测限（LOD）和定量限（LOQ）需满足痕量分析要求（如某些毒性异构体的允许限度可能低至0.05%）。

质量控制的核心策略

基于《手性药物质量控制研究技术指导原则》（CFDA，2006）及国内外研究实践，多手性中心药物的质量控制需采取“源头控制+过程监控+终产品补充”的全链条策略。

（1）源头控制：起始物料与试剂的光学纯度

若手性中心由起始物料引入，需严格监控起始物料的光学纯度。例如，ticagrelor的起始物料S1（五元环部分）需控制D-核糖中L-核糖等杂质，以避免异构体传递至终产品。在消旋体拆分工艺中，需确保手性拆分试剂的纯度，并控制拆分后试剂残留，避免引入新杂质。

2 以D-核糖为原料的S1合成路线

（2）过程监控：中间体监测与工艺优化

在合成过程中，应在易消旋的中间体阶段设置质量控制点，开发专属分析方法检测中间体的立体异构体。通过结晶纯化或手性拆分确保中间体的立体化学纯度，避免杂质累积至终产品。例如，Ticagrelor的中间体M2需监测其对映异构体含量，防止后续反应放大异构体风险。也可通过优化工艺条件（包括调整反应温度、催化剂种类等参数），提高不对称合成步骤的立体选择性，减少副产物生成。

（3）终产品补充：靶向分析与稳定性研究

结合工艺风险分析，选择关键异构体作为质控目标。同时也应进行化学稳定性评估，通过强制降解试验（高温、光照、酸碱水解）和长期稳定性研究，验证手性药物在储存过程中是否发生构型转化，并据此制定合理的有效期和储存条件。例如，Ticagrelor终产品需监测光照可能产生的非对映异构体A和B1。

分析方法及选择

在生产的各步骤建立合理的起始物料、中间体和终产品的分析方法，拟定合理的限度，是多手性中心药物质量控制的关键。在选择分析方法时需综合考虑手性中心数量、异构体性质、分析目的及实际条件。光学纯度分析方法的选择同其他杂质分析方法的选择原则一致，应关注方法的专属性、灵敏度及准确性。

主要的分析方法包括：

（1）色谱法（手性液相色谱、气相色谱和超临界流体色谱）

目前随着手性色谱柱的商业化发展，手性色谱系统具有较好的稳定性、重现性和可操作性，在手性药物的研究中应用较多。同时，手性固定相法、手性流动相法、手性试剂衍生化法也有一定的应用。如Ticagrelor的起始物料S1无紫外吸收，可先进行柱前衍生化生产具有紫外吸收的对映异构体，然后再采用手性固定相法进行检测。超临界流体色谱结合了HPLC和GC的优势，也被视为环境友好的绿色化学技术，具有分析时间短，分离效率高的特点，适合复杂手性体系。

（2）毛细管电泳

毛细管电泳基于手性选择剂（如环糊精、冠醚）在电场中分离带电异构体，具有高分辨率，低样品消耗的特点，适用于微量分析。例如，采用双环糊精体系的毛细管电泳法可检测Sitafloxacin中0.1%的立体异构体杂质，远超传统色谱方法。

（3）光谱与衍射技术

圆二色光谱和X射线单晶衍射是常用确定手性化合物绝对构型的方法。CFDA颁布的《手性药物质量控制研究技术指导原则》中，要求手性药物需要选择合适的方式来证明该药物的绝对构型。X射线单晶衍射法是确证手性药物构型（手性中心绝对构型）的首选方法，尤其当药物中存在多个手性中心时，应尽可能通过各种办法获得该药物的单晶样品进行单晶X射线衍射。

 总结

多手性中心药物的质量控制需贯穿研发至生产的全生命周期，通过“源头-过程-终产品”的三级控制策略，结合先进分析技术，才能实现安全有效的药品上市。随着监管要求的细化与技术迭代，这一领域将持续推动手性药物研发的精准化与高效化。

（转自：PharmaBlock药石科技）