转自：氨基观察

作者 | 郑晓

HER2 ADC爆火之后，热度最高的或属HER3 ADC。

2023年10月19日，默沙东以220亿美元的总价打包拿下了第一三共的三款ADC药物权益，其中进度最为领先的就是HER3 ADC药物patritumab-dxd。

紧随默沙东之后，百时美施贵宝也选择重金入局，以8亿美元首付款、总交易金额最高可达84亿美元，引进百利天恒HER3双抗ADC药物BL-B01D1。

持续的重磅交易，进一步引发HER3的研发热情，或许也预示了HER3的拐点。

从1989年HER3靶点被发现到现在，30年时间里，包括罗氏、安进、第一三共在内的多家大药企都曾折戟于此。但现在，HER3与成药之间的距离，又近了一些。

不过，HER3靶点的未来属于谁，现在还没有定论。至少，领跑者patritumab-dxd，在2025年ASCO大会上公布的数据来看，战斗力可能并不强悍：

PFS获益有限，加上特有的间质性肺炎问题，让patritumab-dxd的前景面临了更多的不确定性。

这或许也意味着，热闹的HER3靶点领域又有了新变数，属于后来者超车的机会来了。

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被ADC改变的命运

HER3靶点的命运，某种程度上是被ADC改变的。

HER3与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，前两者早在多年前就已成药，HER3则由于结合力低、内在激酶活性极低等问题迟迟无法成药。

由于HER3内在激酶活性极低，无法被制成小分子激酶抑制剂，单抗便成为HER3研发的起点。

包括第一三共的U3-1287、罗氏的RO5479599在内的多款HER3单抗相继进入临床试验。遗憾的是，围绕着HER3单抗的研发基本都以失败告终。

临床试验发现，这些HER3单抗普遍有效性不足。由于HER3单抗通过结合HER3，阻挡NRG配体发挥作用，但HER3结合力较低可能会影响药效。

HER3药物的研发也由此进入了一段冷静期。随着ADC、双抗等技术逐渐成熟，HER3的药物研发才迎来了第二春。

相比于单抗，ADC的优势是通过诱导受体内吞和降解导致癌细胞死亡，不必完全依赖HER3诱导癌细胞死亡。

Patritumab-dxd则是该领域的潜在破局者。

在2023年日本肿瘤内科学会年会期间，第一三共公布了Patritumab-dxd的一期临床试验数据。

其中，针对非小细胞肺癌的数据显示，中位随访23个月，5.6 mg/kg U3-1042组患者的客观缓解率为40.2%，无进展生存期为6.4个月，总生存期为15.8个月。

值得注意的是，这一结果针对的是已平均接受过4线治疗的患者，超过15个月的总生存期，对于晚期或转移性如EGFR突变NSCLC患者来说，已经算是史无前例的数据。

尤其是对待EGFR耐药患者，Patritumab-dxd的客观缓解率也达到了39%，中位缓解持续时间达到6.9个月，无进展生存期达到8.2个月。

也正因此，Patritumab-dxd主攻该群体，快速推进二、三期临床的研究，试图快速上岸。

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新拐点又至

距离获批，Patritumab-dxd看起来只差临门一脚。

完成收购后不久，2023年12月22日第一三共和默沙东宣布，patritumab-dxd的上市申请，获FDA受理并予以优先审评，适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

虽然在2024年年中被拒，但不管是默沙东还是第一三共均指出，CRL与第三方生产问题有关，而不是有关疗效或安全性的任何问题。

情况确实如此。第一三共、默沙东很快重新提交了patritumab-dxd的上市申请，并在去年9月份指出，验证性Herthena-Lung02 试验已达到其主要终点，显示与化疗相比，无进展生存期有“统计学意义”的改善。

换句话说，Patritumab-dxd可以上岸。结果可能如两家公司所愿，但在获批之前，2025年ASCO上公布的Herthena-Lung02最新研究数据，却引发了市场关于其竞争力的担忧。

结果显示，HER3-DXd在主要终点PFS方面，相较对照组确实有统计学上的改善：P=0.011。但在数值上却很糟糕，patritumab-dxd组中位PFS为5.8个月，化疗组为5.4个月，也就是说仅仅只有0.4个月的改善，HR=0.77。

目前，OS数据尚未成熟，后续能否胜出需要继续观察，同时DXD有效载荷的已知问题间质性肺炎无法避免：虽然大部分是低级别的，但ILD仍然导致了两个5级事件。

获益有限，毒副作用让人担忧，这无疑让市场对其后续的临床竞争力存疑，尤其是patritumab-dxd属于默沙东以15亿美元预付款获得许可的分子之一，质疑声显然更大了。

也正因此，在数据结果公布后，市场对于patritumab-dxd的命运概括为：悬而未决。

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来自HER3 ADC的启示

当然，patritumab-dxd悬而未决的竞争力，并不会影响HER3靶点的命运，因为还有后来者们正在摩拳擦掌。

同样是在ADC赛道，对于包括映恩生物等在内的后来者来说，这可能意味着是一个难得的超车机会，毕竟不同选手的分子竞争要点，不尽相同。

而如果被超车，默沙东显然是最郁闷的。

基于DXd-ADC平台，第一三共已经研发出了一款成功的HER2 ADC药物DS-8201，这款药物展示出对乳腺癌的超强杀伤作用，成功证明了DXd ADC平台在多个靶点上的广泛适用性，甚至重塑了整个ADC的未来空间。

对于默沙东来说，其愿意为第一三共处于临床阶段的三款ADC高价买单，某种程度上也是基于对第一三共DXd ADC平台的信任，认为在DS-8201身上出现的颠覆性效果，有可能会在其他靶点的ADC药物上重现。

只是目前来看，可能并没有那么顺利，这也给了平台型企业更多警示。

先通过一种药物的成功证明自身平台的价值，在平台价值获得肯定后，再将平台拓展至创新靶点，从而持续的推出新产品的策略，看上去完美无瑕，但在创新药领域，可能没有那么容易。

（转自：氨基观察）