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转自：医学界

哮喘已成为全球性的公共卫生问题，超3亿患者受其影响[1]。尽管重度哮喘群体在哮喘患者中占比不高，但其临床治疗和管理却尤为棘手，占用了哮喘治疗的大部分医疗资源，对患者个人和社会均构成沉重负担。这源于重度哮喘的临床表现和内在机制均异质性明显[2]，不同的表型/内型对治疗的反应不同。因此，提高对重度哮喘分型的认识，对于指导后续治疗、改善患者预后、进而减轻社会管理负担具有重要意义。

解锁分型：重度哮喘的分子机制揭秘

近年来，随着对重度哮喘病理机制研究的不断深入，学界对其临床表型/内型的认识逐渐明确，引领哮喘管理朝着精准化、个体化的方向发展。其中，利用特征性的分子生物学标志物进行分型，可以更精准地指导靶向治疗策略，并帮助理解不同临床表现的潜在机制[2]。目前，可将哮喘分为2型哮喘和非2型哮喘两种内型[3]。

2型哮喘患者体内存在2型炎症，常伴有外周血/诱导痰嗜酸性粒细胞（EOS）计数或比例升高，和（或）呼出气一氧化氮（FeNO）增高等特征[3]。这是一种主要由2型辅助T细胞（Th2）和2型固有淋巴细胞（ILC2）活化所介导的哮喘内型，当过敏原及其他因素刺激患者气道时，Th2和ILC2通过分泌白细胞介素（IL）-5、IL-4、IL-13等细胞因子，引发气道上皮屏障破坏和通透性增加，促进EOS的活化、积聚和浸润；EOS进一步释放多种炎症毒性介质，导致气道炎症、气道高反应、气道重塑等病理改变[4,5]。提示EOS在哮喘发生发展中扮演关键角色。

事实上，EOS性哮喘也是重度哮喘的常见表型；一项队列研究分析表明，我国76.8%的重度哮喘患者表现为EOS表型[6]。而EOS升高往往与更差的临床结局相关；一项随访研究显示，与外周血EOS计数＜450个/μL的患者相比，外周血EOS计数≥450个/μL的患者死亡风险增加3倍以上（P＜0.0001）[7]。基于上述发现，针对特定炎症介质进行靶向干预，降低EOS水平成为探索有效的重度哮喘治疗手段的重要方向。目前，临床中已有靶向EOS的生物制剂应用于重度哮喘并显示出了良好疗效[3]。

非2型炎症性哮喘主要涉及获得性免疫和固有免疫反应失调、中性粒细胞炎症、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体和IL-17通路的激活和神经免疫机制。目前主要采取的治疗策略包括环境因素控制、减重、支气管热成形术、大环内酯类抗菌药物、抗胆碱能药物等，寻找更有效的非2型哮喘的生物标志物和干预策略是未来研究的一个重要领域[2]。

识别分型：生物标志物的精准导航

鉴于重度哮喘治疗的特殊性和沉重的疾病负担，在明确诊断前需进行仔细和全面的评估，而相关生物标志物检测可以为其提供重要参考。GINA 2025和我国《支气管哮喘防治指南（2024年版）》（以下简称“中国哮喘指南”）均推荐应用外周血EOS计数、痰液EOS比例、FeNO测定、IgE测定来识别哮喘内型[3,8]。

• 诱导痰EOS比例：可直接反映气道炎症细胞浸润的类型，大部分哮喘患者诱导痰中EOS比例增高，且与哮喘症状相关[3]；重度哮喘患者痰液EOS比例≥2%可考虑2型炎症的可能[8]。但其操作步骤较为繁琐、对痰液处理和细胞分类有一定技术要求[9]，部分医院可能无法开展，因此需要寻求更便捷的指标替代。

• 外周血EOS计数：操作简单易行，且与诱导痰EOS计数具有较好的相关性，是其良好的替代指标[3]。新英格兰医学杂志文章建议，可优先依据血EOS对重度哮喘患者进行分型[10]。外周血EOS计数≥150个/μL可作为判定嗜酸性粒细胞表型或2型炎症内型的依据，但需注意排查其他非哮喘病因，如感染性疾病、嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎（EGPA）等[8]。需要注意的是，外周血EOS水平可被口服糖皮质激素（OCS）等药物抑制，因此要在开始OCS治疗前，或治疗后停药至少1~2周，或在使用 OCS 最低剂量治疗时进行检测，以避免药物干扰[3,8]。中国哮喘指南建议，重度哮喘患者议每3个月检测血EOS计数[3]。

• FeNO测定：FeNO并非直接参与气道炎症通路，而是气道炎症反应中上皮细胞的产物[11]，能在一定程度上反映2型炎症水平，可辅助哮喘诊断和分型；FeNO≥20 ppb提示哮喘患者存在2型炎症[3]。需注意，FeNO检测结果易受多种因素影响，连续测定、动态观察FeNO的变化更有临床价值[3]。

• 血清总IgE和过敏原特异性IgE测定：可用于过敏性哮喘的诊断和评估[3]。血清总IgE用于判定抗IgE治疗剂量，预测疗效；过敏原特异性IgE水平反映哮喘患者过敏状态严重程度[3]。但血清总IgE与过敏原特异性IgE不一定平行增高，其结果可受多种疾病影响，特异性较低[3]。

小结

重度哮喘是一种高度异质性疾病，根据其内在病理特征进行分型，为个体化治疗方案的制定提供了有力依据。EOS在气道炎症的发生发展中起着关键作用，外周血EOS计数检测简便易行，已成为评估病情和治疗效果的重要指标。随着生物制剂研发的不断深入，重度哮喘的治疗已步入全新阶段，为改善患者临床结局带来了更多的希望和可能。

参考文献：

[1]Huang K, Yang T, Xu J, et al. China Pulmonary Health (CPH) Study Group. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. Lancet. 2019 Aug 3;394(10196):407-418.

[2]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会,中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）[J]. 中华医学杂志,2024,104(20):1759-1789. 

[3]中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南（2024年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志,2025,48(3):208-248. 

[4]中华医学会变态反应学分会. 2型炎症性疾病机制及靶向治疗专家共识[J]. 中华医学杂志,2022,102(42):3349-3373. 

[5]Hussain M, Liu G. Eosinophilic Asthma: Pathophysiology and Therapeutic Horizons. Cells. 2024 Feb 23;13(5):384. 

[6]Zhang Q, Fu X, Wang C, et al. Severe eosinophilic asthma in Chinese C-BIOPRED asthma cohort. Clin Transl Med. 2022 Feb;12(2):e710. 

[7]Ali Z, Dirks CG, Ulrik CS. Long-term mortality among adults with asthma: a 25-year follow-up of 1,075 outpatients with asthma. Chest. 2013 Jun;143(6):1649-1655.

[8]GINA 2025.https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2025/05/GINA-Strategy-Report_2025-WEB-WMS.pdf. 截止日期：2025年5月20日

[9] 高佳萌,沈瑶,薛丽萍,等.诱导痰检测在慢性气道病中的应用及发展前景[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(04):370-376.

[10]Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic Therapies for Severe Asthma. N Engl J Med. 2022 Jan 13;386(2):157-171.

[11]Ragnoli B, Radaeli A, Pochetti P, et al. Fractional nitric oxide measurement in exhaled air (FeNO): perspectives in the management of respiratory diseases. Ther Adv Chronic Dis. 2023 Aug 1;14:20406223231190480.

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（转自：医学界）