转自：美迪西Medicilon

前言导读

利用多肽药物研发服务平台，加速开发、增强特异性并简化筛选流程。美迪西助力研究人员攻克难成药靶点，优化药物稳定性和递送系统，并加速创新疗法临床转化。

更智能 + 更高效

依托生物技术和AI工具，肽类药物研发日新月异。美迪西提供一站式多肽药物研发服务平台，从高多样性化合物库构建到先导化合物优化和功能验证，助力加速药物研发进程。

选择美迪西的理由

❖75+肽类药物专家

   精通合成、筛选和分析

❖mRNA展示技术

   覆盖DNA到候选化合物的完整研发流程

❖经验丰富

   大环肽、偶联物、放射性配体

❖创新环化技术

   S-S桥、硫醚、Click反应、DBX等

❖AI肽类药物设计 + 筛选

   赋能卓越研发

我们的优势

❖mRNA展示高多样性文库构建

❖固相肽合成与先进环化化学

❖基于AI的肽建模和结构虚拟筛选

依托美迪西，加速您的肽发现，实现更智能、高效的研发流程。

核心服务

mRNA展示技术

mRNA展示技术又称mRNA-蛋白质融合体展示技术，是将基因型(mRNA)与表型(多肽/蛋白)融合的体外多肽/蛋白筛选技术，将肽与其编码mRNA进行共价连接，使用嘌呤霉素作为连接物。可用于生物分子配体的发现和相互作用分析。

美迪西应用此技术构建规模超过1013的mRNA展示库，期间可以通过无细胞PURE体外翻译系统将非天然氨基酸整合到多肽中，经过靶标蛋白的亲和力筛选和洗脱，对与多肽连接的cDNA进行测序，可精准筛选到与靶标蛋白相互作用的多肽。

❖DNA库制备：使用分子生物学技术制备DNA库(通常为编码约4~14个氨基酸的环肽)；

❖DNA库的体外转录：通过RNA聚合酶的作用，DNA库被转录成mRNA；

❖嘌呤霉素连接：嘌呤霉素分子通过DNA连接子序列连接到每个mRNA上，嘌呤霉素是一种抗生素，作为氨基酰化的tRNA类似物(tRNA在翻译过程中向核糖体传递氨基酸)，并作为mRNA和肽之间的连接子；

❖mRNA库的体外翻译：mRNA-嘌呤霉素偶联物进行体外翻译，由核糖体翻译生成相应的肽；

❖线性肽的环化修饰：通过化学合成技术进行环化修饰；

❖逆转录：mRNA逆转录形成mRNA-cDNA双链，产生mRNA/cDNA-嘌呤霉素-肽偶联物库；

❖孵育与洗涤：将mRNA-cDNA-肽融合库与固定在固体载体上的靶蛋白一起孵育，然后进行洗涤以去除未结合的肽；

❖扩增、富集与测序：结合肽的cDNA通过PCR扩增，然后用作DNA库模板，在进一步的重复几轮mRNA展示库筛选中，富集与靶蛋白高亲和力的结合肽，最后通过cDNA的测序来确定多肽的结构。

整个过程均在体外进行，无需依靠细胞！

mRNA展示技术的优势

mRNA展示技术属于体外展示技术，与包括噬菌体展示技术在内的体内展示技术相比，具有多种优势，主要体现在更大的化合物库容量、化合物多样性、筛选过程和实验周期等。

❖更大的化合物库容量：与噬菌体展示技术相比，mRNA展示技术使用体外转录和翻译(IVTT)，避免了对大肠杆菌转染的需要(而这限制了噬菌体展示库的大小在~108个序列)，mRNA展示技术可以制备更大的化合物库(1012~13个序列)

❖化合物多样性：可构建引入多种非天然氨基酸的肽库

❖筛选过程中的反应条件：整个过程在无细胞条件下进行；可完全控制筛选的条件

❖实验周期：筛选测序周期更短，mRNA展示技术筛选+多肽测序周期2~3周，而噬菌体展示需要6~8周。

总之，mRNA展示技术由于其突出的优势拥有广泛的应用场景。

mRNA展示肽库的环化修饰

❖硫醚环化：基于半胱氨酸与功能基团（如mCNP）的自发或试剂驱动的大环化，适用于单/双环结构。

❖DBX环化：间/对-二溴二甲苯 (DBX) 介导的半胱氨酸硫醚键合，形成刚性双环肽，提升血浆稳定性和靶标亲和力。

环化可增强肽稳定性与功能！

基于计算的虚拟筛选 (in silico screening)

整合多种计算方法，加速目标化合物识别与优化：

❖基于结构的对接

利用Rosetta、AutoDock、CrankPep (ADCP)、HADDOCK等工具模拟肽-靶标结合。

❖AlphaFold集成

AF-Multimer根据序列预测肽-蛋白复合物，并结合MD模拟进行优化。

多肽药物合成与验证平台

❖固相和液相合成

1）线性肽

2）环肽：S-S桥、内酰胺、硫醚、Click反应等

3）修饰肽：聚乙二醇化、同位素标记、荧光修饰、肽蛋白偶联等

❖放大

❖从mg到100 g

❖自动化HPLC纯化

❖冻干

参考文献

[1]. Hayden Peacock, et al. Discovery of De Novo Macrocyclic Peptides by Messenger RNA Display. Trends Pharmacol Sci.2021 May;42 (5):385-397. doi: 10.1016/j.tips.2021.02.004.

美迪西（股票代码：688202.SH）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。至2024年底，美迪西已为全球超2000家客户提供药物研发服务，参与研发完成的新药及仿制药项目已有520件IND获批临床，与国内外优质客户共同成长。美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！

（转自：美迪西Medicilon）