转自：生物谷（维权）

说起「喝酒」，这可是古今中外都绕不开的话题。从曹操的“对酒当歌，人生几何”，到王维的“劝君更尽一杯酒，西出阳关无故人”，再至白居易的“酒后高歌且放狂，门前闲事莫思量”。可以说，酒精与我们高兴、悲伤等情绪是深度交织的，其也被赋予了忘却烦恼、短暂逃离世俗的神奇力量。

一提到借酒消愁，你是不是也马上想到了诗仙李白所写的那句“抽刀断水水更流，举杯消愁愁更愁”？他为什么会有这样的感慨呢？其实，如果你仔细观察，身边也有很多这样的案例：一些朋友因为工作压力大、生活不如意，开始频繁喝酒，但喝完后情绪却更加低落。

近日，来自厦门大学、河北医科大学等的研究人员发现：「借酒消愁愁更愁」这种现象可不仅仅是诗人的抒情，其背后还隐藏着深刻的科学道理嘞！这项突破性的研究提出了一个全新的神经调控机制：杏仁核中的 Menin 信号通过调节 GAT1 的表达，影响 GABA 的清除，从而在酒精使用和抑郁情绪之间架起了一座桥梁。这不仅解释了为什么饮酒和抑郁常常相伴相生，还为开发新的治疗方法提供了可能的靶点。

实验设计

在本研究中，研究人员选择了 C57BL/6J 小鼠作为实验对象，这种小鼠具有良好的遗传背景和行为特征，能很好地模拟人类的某些生理和病理过程。接着，研究者让这些小鼠开始“借酒消愁”，具体而言：小鼠可以自由选择摄入 10% 的酒精溶液和水，通过连续 14 天的观察，根据小鼠的“喝酒偏好”，它们被分为两组——低酒精偏好组（酒精摄入<10g/kg/天，偏好度<40%）和高酒精偏好组（酒精摄入>10g/kg/天，偏好度>60%）。

同时，研究人员还采用了强迫酒精暴露模型，通过每天向小鼠腹腔注射 3 g/kg 的乙醇，连续注射 7 或 14 天，来研究酒精对小鼠行为和神经机制的影响。最后，为了模拟人类的抑郁症，他们还构建了 LPS 诱导的抑郁小鼠模型，即给小鼠连续 7 天注射脂多糖（LPS），然后在 24 小时后进行行为测试。

图1：小鼠EtOH偏好实验的示意图。EtOH：根据酒精的浓度和小鼠体重，在 24 小时内所摄入的酒精量（EtOH consumed）被确定为以克（g）为单位的酒精（EtOH）的量

爱喝酒的更易抑郁

在这些实验小鼠中，23.33%雄性、37.5%雌性被归类为“爱喝酒小鼠”（高酒精偏好组）。高酒精饮用小鼠显示出比低酒精饮用小鼠显著更高的酒精偏好和酒精摄入量。

首先，研究人员对这些小鼠进行了抑郁行为测试，他们发现：高酒精偏好的小鼠表现出更严重的抑郁样行为。具体而言，通过尾悬挂测试（TST）、强迫游泳测试（FST）、蔗糖偏好测试（SPT）和蔗糖消耗测试（SCT）等行为学实验，他们观察到高酒精偏好组的小鼠在 TST 和 FST 中的不动时间更长，而在 SPT 和 SCT 中对蔗糖的偏好和消耗更低，这表明它们的抑郁情绪更严重。

统计数据显示，高酒精偏好雄性小鼠100%出现抑郁样行为（P=0.0009），高酒精偏好雌性小鼠80%出现抑郁样行为（P=0.0149）。更关键的是，当研究人员使用LPS（细菌毒素）诱发普通小鼠抑郁后，这些“被迫抑郁鼠”也会自发转向高酒精摄入。由此实验到这里，可以说是在严格控制的动物模型中证明：酒精偏好与抑郁行为具有双向促进关系。

是什么连接着酒精与抑郁？

紧接着，研究人员深入探究了其中的作用机制。他们解剖了小鼠杏仁核进行RNA测序（杏仁核是大脑中与情绪处理密切相关的重要区域，尤其在恐惧、焦虑、奖赏等情绪的产生和调节中发挥着核心作用），在1326个差异表达基因中，Menin基因引起了他们的特别关注——高酒精偏好小鼠的杏仁核中 Menin 的 mRNA 和蛋白水平都显著降低。

并且，通过基因编辑技术构建的 Menin 缺乏小鼠模型（Men1F/F 小鼠），也表现出对酒精的强烈偏好和抑郁样行为。这表明 Menin 在酒精使用和抑郁情绪的调控中起着关键作用。

更进一步地，研究人员发现 Menin 能够直接结合到 Slc6a1 基因的启动子区域，调节其转录，进而影响 GAT1 的表达。GAT1 是一种 GABA 转运蛋白，负责清除突触间隙中的 GABA，从而调节神经元的抑制性突触传递。当 Menin 表达降低时，GAT1 的表达也随之减少，导致杏仁核中 GABA 的过度积累，影响了神经元的正常活动，进而增加了酒精偏好和抑郁情绪的风险。

图3：杏仁核基底外侧区（BLA）中间神经元中 Menin 缺乏对小鼠酒精偏好和抑郁样行为的影响，其中图B 和 图D 部分显示了敲低 Men1 后小鼠的酒精偏好比例；图E - H显示了中间神经元中 Menin 缺乏的小鼠表现出更严重的抑郁样行为。

为了验证上述这一机制，研究人员通过腺相关病毒（AAV）介导的基因编辑技术构建了多种特殊小鼠模型，分别对 Menin 和 GAT1 进行敲除或过表达操作：

1. 特异性敲除兴奋性神经元Menin：小鼠行为无显著变化，表明 Menin 在兴奋性神经元中的作用可能并非调节酒精摄入和情绪行为的关键因素。

2. 特异性敲除抑制性神经元Menin：出现三大剧变，包括：

● 酒精摄入量激增2.8倍；

● GAT1蛋白水平下降72%；

● 抑郁行为评分恶化4倍！

这说明中间神经元中 Menin 的缺失会严重影响小鼠的酒精摄入和情绪状态。

3. 过表达 Menin：小鼠的酒精摄入和抑郁样行为被抑制，并且这种效果能够被 GAT1 抑制剂所消除，这也进一步证实了 Menin 对 GAT1 的调控作用是影响酒精和情绪行为的关键机制。

4. 过表达 GAT1：小鼠的酒精摄入量显著降低，并且其抑郁样行为有所改善，这说明 GAT1 是 Menin 调节酒精摄入和情绪行为的关键下游分子。

此外，研究人员还关注了一种与人类抑郁症相关的MEN1 基因变异体（G503D）。他们通过 CRISPR/Cas9 基因编辑技术，构建了携带该变异的小鼠模型（Menin-G503D 小鼠）。结果发现：这些小鼠表现出对酒精的强烈偏好和抑郁样行为，而通过在杏仁核中过表达 GAT1，能够有效改善这些行为。

小结

综上，这项研究首次绘制出酒精-抑郁共病的完整神经通路：酒精摄入→杏仁核Menin↓→GAT1↓→GABA清除障碍→抑制功能失衡→酒精依赖+抑郁。这如同多米诺骨牌般精准的级联反应，也解释了为何“借酒消愁愁更愁”。

由此我们可以发现，酒精从来不是情绪的救赎，那些被酒精暂时掩盖的痛苦，只会以更凶猛的方式重构神经回路。因此下次，如果只是因为情绪不好想要喝酒解忧，请劝自己停下，它并不能解决问题，还会伤害自己！

参考文献：

Chen Z, Yang S, Leng L, et al. A neural substrate of comorbid depressive symptoms in alcohol use. Mol Psychiatry. Published online May 27, 2025. doi:10.1038/s41380-025-03061-6

撰文｜Flyer

编辑 | lcc

（转自：生物谷）