转自：中国医药报

制剂工艺流程的关键操作步骤一般包括：配料、除菌过滤、灌装、加塞、轧盖、灯检和包装。此外，还有物品准备及玻璃瓶和胶塞的清洗、灭菌或除热原等工作。

制剂分装过程

原液的解冻、混合 原液批次之间的蛋白浓度和容器灌装量可能会不同。将原液在2~8℃或25℃放置进行解冻并且定期温和振摇至完全溶解；如原液未冷冻，则不需要解冻。原液通过容器转移至配制混合罐中进行合并，并充分混匀。完成混匀操作后，从配料罐中取样进行相应的检测。

除菌过滤 除菌过滤的滤膜材质一般选用聚偏二氟乙烯或聚醚砜等。原液经0.22微米过滤器进行除菌过滤后，即为半成品。对降低生物负荷的过滤器进行过滤前后的完整性检测。

成品的分装 按照产品的标示量进行分装。整个灌装过程中定期进行灌装重量检查，必要时对灌装重量进行调整。按照标准的灌装和加塞操作规程进行操作，在灌装线上，将已灌装的玻璃瓶使用聚氟乙烯涂层的胶塞进行加塞操作，然后用铝塑组合盖进行卷边轧封。

灯检和包装 玻璃瓶装注射剂需要100%灯检可见异物、裂瓶及其他缺陷。玻璃瓶贴签后装于小盒中，包装后的制剂样品储存在2~8℃，避光保存。

灌装常用技术

工业上常用的灌装泵有四种，分别为旋转活塞泵、滚筒隔膜阀泵、蠕动泵、定时压力泵。这些泵由于作用机制不同，对于蛋白溶液所产生的机械力水平也不同，例如剪切力、搅拌力、气蚀力。以上这些力都可能导致抗体的变性以及随后的聚集和（或）颗粒生成。早期经验表明，旋转活塞泵对于蛋白的剪切力最高。使用旋转活塞泵进行灌装研究，可以看作是确定设计空间的最差情况。

灌装工序的放大通常是通过增加泵头的个数来实现的，而不是通过增加泵速或者泵的体积。因此，对于工艺表征研究，单个泵就可以看作是一个缩小模型。这个模型在过去应用于超过20个不同的单抗产品的开发，已经证明能够代表大规模生产操作。通过进行一些最差条件的生产工艺表征研究，很容易就能确定预设的设计空间是否能够适用于当前产品。

制剂开发面临的挑战

所有工艺操作包括配料、混合、除菌过滤、分装、加塞、冷冻干燥和生产过程中的贮藏都会影响蛋白质的质量和稳定性。处方中稳定剂的作用不仅是在货架期间保护蛋白质，而且可以在生产过程中保护蛋白质。防冻/防失水剂是用于保护蛋白质在冷冻干燥期间不发生降解的稳定剂。增溶剂和白蛋白有助于在生产期间减弱蛋白质与表面间的结合。从制剂加工到高质量终端产品获得的过程是不可分割的，必须严格遵守现行药品生产质量管理规范的要求。

此外，一个开发蛋白质药物的研究人员必须同时考虑制剂、生产与包装的每一个方面，而不仅仅是其中的某一个方面。与此同时，研发人员还要加强与包装工程师、聚合材料科学家、生产专家以及除制剂研发技术外该领域中的其他专家的合作。

（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）