（来源：氨基君 氨基观察）

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 沙晓威

还守在CD47牌桌上的玩家，越来越少了。

4个月前，又一名CD47玩家下线。辉瑞在2026年一季度业绩及最新管线中，一款CD47药物maplirpacept被从开发名单中剔除。至此，辉瑞花费23亿美元从Trillium收购而来的CD47全部出局。

后续，赛道内或许还会有玩家陆续退出。翻看港股等上市药企最新半年报不难发现，部分曾经重点推介的CD47分子，如今在财报或者推介材料里的笔墨持续缩减。

眼下，对于还在坚守的药企来说，CD47还值不值得做、又该怎么做下去，是必须思考的问题。

/ 01 /

“堡垒”相继倒下

过去十年，CD47领域其实一直在迭代升级，但始终没有一款分子，能在临床上明确地证明自己。

最引人瞩目的，是吉利德的magrolimab。

2020年，吉利德以约49亿美元收购FortySeven，将magrolimab收入囊中，该药是彼时全球进展最快的CD47单抗。且在治疗MDS和AML的早期试验中，联合阿扎胞苷曾展现出高达91%的总体反应率，被寄予厚望。

在设计上，magrolimab采用IgG4型抗体，降低了与Fc受体的结合力，减少非特异性激活，并使用剂量递增的给药策略，希望解决CD47在正常红细胞上高表达所造成的贫血问题。

但真正进入临床研究后发现，magrolimab的优化远远不够。ENHANCE-3研究显示：在既往未接受强化化疗、接受阿扎胞苷+维奈克拉治疗的AML患者中，加入magrolimab并没有改善总生存期，且增加了死亡风险。

基于安全性风险及疗效不佳，吉利德提交了magrolimab的停药申请。

这还是开始，2025年才是CD47的至暗时刻。海外最受关注的、CD47最后的“堡垒”们，接连倒下了。

先是4月，ALX Oncology宣布其开发的CD47抑制剂Evorpacept，在与K药联用的两项Ⅱ期临床试验ASPEN-03和ASPEN-04中，均未达到主要终点目标。此前，该公司已终止了Evorpacept针对MDS和AML的临床试验。

紧随其后的6月，辉瑞宣布收购而来的CD47靶向药物maplirpacept在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的II期研究因患者招募困难终止，在此前另一款CD47产品ontorpacept也已从研发管线中消失。

这些“堡垒”的倒下，让CD47的赛道一度深陷迷茫。

/ 02 /

“别吃我”不容易

CD47靶点的核心困境在于，毒性与疗效的平衡，难以达成。这也是这些重磅产品失败的共性原因。

CD47广泛表达于正常细胞，尤其是红细胞。阻断CD47-SIRPα信号，可以解除肿瘤细胞的“别吃我”保护，但也可能同时解除了对正常血细胞的保护。更麻烦的是，CD47抗体高亲和力容易被“中和”，引发“抗原沉默”，因此治疗需提高剂量。而高剂量，又带来贫血、溶血等严重的血液毒性。

许多分子正是基于CD47这一困境，进行升级改造，但效果并不理想。

例如，辉瑞的maplirpacept通过SIRPα-IgG4融合蛋白尝试减毒，但过度弱化结合力而使得疗效不足，进而采用高剂量给药。

临床上，ontopacept和 maplirpacept的最大剂量分别为2 mg/kg和24 mg/kg。尽管临床结果中maplirpacept导致的≥3级不良事件比ontorpacept更少，但还是有30%的血小板减少事件出现。

完全失活Fc的策略也不成立。ALX Oncology的evorpacept就是一个典型例子，其保留了高亲和力CD47结合结构，而采用失活Fc，目的就是降低与正常红细胞相关的Fc介导效应，从而改善传统CD47抗体的安全性。

然而，更安全的设计并没有带来更好的疗效。Evorpacept联合K药治疗头颈鳞癌的研究，同样未达到主要终点。

Arch Oncology的AO-176也是针对IgG2 Fc段结合的CD47抗体，不激活ADCC，但具有直接杀伤作用，在非人灵长类动物的血液学参数影响甚微，未观察到短暂性贫血。然而，AO-176的I/II期临床试验中期数据显示，33%的患者出现血小板减少症（其中22%为3级短暂性血小板减少症），22%的患者出现贫血。

显然，“别吃我”机制下，疗效与毒性之间的那条平衡线，始终是CD47药物迈不过的坎。而随着一批批优化后的分子失败，CD47的临床价值，也一次又一次受到质疑。

/ 03 /

撤退OR前进

在辉瑞这些选手相继倒下后，撤退还是继续前进，成了摆在所有坚守者面前的关键问题。

眼下，仍有一批玩家在CD47上持续探索，也确实透出一些积极信号。

Evorpacept是联合疗法的典型代表。由于Fc段失活，Evorpacept几乎没有单药活性（ADCC、ADC、CDC等效应），无法触发巨噬细胞去吞噬肿瘤。因此必须采用联合疗法，依靠联用的其他单抗或ADC药物来提供“吃我”的活化信号，进一步发挥免疫效应。

在随机II期ASPEN-06中，evorpacept联合曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和紫杉醇治疗既往接受过抗HER2治疗的HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌。

2025年更新数据显示，在确认HER2阳性的患者中，ORR达到48.9%，对照组为24.5%，mDOR为15.7个月对9.1个月。但FDA并没有给予高度评价，毕竟该适应症还有Enhertu这座大山横在面前。

国内也有不少玩家在坚守。

康方生物的AK117同样做了优化，将其定位为新一代CD47抗体，通过分子设计降低传统CD47抗体面临的红细胞凝集等问题。

2026年EHA公布的AK117-206是一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究，60例初治且不适合强化化疗的AML患者接受AK117（或安慰剂）+阿扎胞苷+维奈克拉治疗。数据显示AK117组ORR为80.0%，对照组为66.7%。CRc为56.7%，安慰剂组为53.3%，CRc持续时间为10.4个月对6.5个月，优势明显。

但其中细节仍值得玩味。首先安慰剂组CRc持续时间为6.5个月，但在AML标准治疗的临床数据中（VIALE-A），持续时间为14.7个月，当前对照组明显弱于以往。尽管这是基于患者基线情况引发的差异，但这一数据仍然让AK117的价值遭到质疑。

安全性问题也不容忽略。该研究中两组治疗≥3级TEAE的发生率分别为96.7%和93.3%，均有43.3%的患者报告了≥3级贫血。这意味着，AK117没有显著加重贫血，却也未能消除CD47类药物固有的血液毒性负担。

目前，康方生物正在开展AK117联合AK112的3项III期临床研究，是CD47赛道上目前进度最快的选手之一。

在进度上能与它比肩的，还有宜明昂科的IMM01。该药为IgG1 Fc融合蛋白，通过在D1结构域引入突变、去除糖基化位点，降低与红细胞的结合亲和力。

IMM01联合阿扎胞苷治疗CMML的II期临床数据显示，ORR为72.7%（对照组为37.5%），CR率为27.3%，显著高于对照组8.3%。

2026年7月16日，宜明昂科宣布IMM01联合阿扎胞苷治疗初治CMML的III期临床已完成173例患者的全部入组工作，进度与AK117不相上下。

这些坚守者的努力，或许能给CD47赛道带来一些新的希望。当然，也可能是又一次失望。

/ 04 /

不要被“下一代PD-1”叙事掩盖

未来，属于CD47的前途或许是光明的，但道路注定是曲折的。时至今日，CD47已经给我们带来了最大的教训——不要被“下一代PD-1”叙事掩盖。

PD-1成功之后，业内意识到，肿瘤免疫治疗并不只有进攻一种方式，“刹车”也是重要的手段。

而研究发现与T细胞一样，巨噬细胞同样存在“刹车”。于是，CD47“别吃我”信号被包装成了新的肿瘤治疗免疫检查点。一时间，CD47被视作继PD-1之后最值得下注的免疫靶点之一。

但事后来看，免疫系统还是太复杂了。

首先，CD47不是一个简单的免疫“开关”。已有研究指出，CD47并不只是通过SIRPα传递“别吃我”信号，它广泛存在于人体细胞表面，并与SIRPα、整合素、VEGFR2、CD36、FAS等多个受体及信号通路发生相互作用。

其次，多项研究汇总发现，CD47药物在人体诱导的肿瘤免疫抑制效果远不如在小鼠等动物模型中表现出的抗肿瘤活性。

2026年《Science》的一项最新研究，也揭示了CD47在血液瘤中的复杂性。

研究团队利用人源AML细胞和人源巨噬细胞进行了全基因组CRISPR筛选，结果发现，CD47对小鼠巨噬细胞的吞噬抑制作用非常明显，但在人源巨噬细胞中，这种作用却非常有限。

进一步研究发现，AML细胞表面的CD43及其O-糖基化、唾液酸化，是限制人源巨噬细胞吞噬的重要机制。这说明在人体系统里，控制巨噬细胞“别吃我”信号的，可能远远不只是CD47-SIRPα这一条通路。

种种研究表明，CD47远比想象中复杂。而过去，面对它未知的那一面，产业理性恰恰被“下一代PD-1”的叙事所掩盖。

这或许才是创新药研发最危险的时刻，不是一个靶点失败，而是产业对一个靶点过于乐观，乐观到忽略了它本就存在的风险。