来源：健识局

一度被打入冷宫的CTLA-4靶点，随着今年诺贝尔奖突然升温。

11月11日，BioNTech举办研发日活动。令到场嘉宾诧异的是，BioNTech公司将Gotistobart列进了重点研发项目名单，与PD-L1/VEGF双抗并列，称为其下一代IO治疗的基石。

今年10月6日揭晓的2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位免疫学家，表彰他们在调节性T细胞（Treg细胞）及其在免疫系统调控作用方面的突破性发现。BioNTech拿出来展示的Gotistobart，正是基于这一理论开发的新一代CTLA-4抗体。

CTLA-4的意外翻红让人始料不及。11月17日的电话会上，和铂医药管理层表示：诺奖颁发后，已有多家公司前来接洽。因为和铂医药手里也有一个新一代CTLA-4普鲁苏拜单抗（HBM4003）。

10月28日，和铂医药创始人王劲松在研发日活动上介绍了HBM4003与PD-1的组合疗法，将其列为肿瘤领域下一代PD-1 plus疗法之首。11月17日，和铂医药召开电话会，披露HBM4003联合PD-1单抗治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌的II期临床积极数据，称其具有同类最佳的潜力。

CTLA-4这次真的要触底反弹了，和铂方面甚至表示：已经有BD计划。

CTLA-4重新坐上牌桌

谈到CTLA-4这个靶点，业内不少人都有遗憾之感。2011年，百时美施贵宝自主研发的CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Yervoy）在美国上市，用于治疗晚期黑色素瘤。

伊匹木单抗是第一款“免疫检查点抑制剂”，原理和PD-1有相似之处。但CTLA-4靶点药物很快就淹没在一堆创新药之中，原因就是其高毒性但问题始终无法解决。

CTLA-4抗体的作用机制非常直接：通过无差别抑制削弱Tregs的免疫抑制作用，进而激活全身免疫反应。这种方式简单粗暴，但极易引发严重的免疫相关不良反应，也就是俗称的毒性。

因此，伊匹木单抗在临床上的应用受到很大限制。2024年，伊匹木单抗的销售额仅为25.3亿美元，不足K药的十分之一。即便后来有药企开发了PD-1/CTLA-4双抗试图利用其效果病减少毒性，但市场也不算理想。

保留Treg清除机制，成为开发新一代抗CTLA-4抗体的关键。

和铂医药的HBM4003和BioNTech公司的Gotistobart都是极少数兼具CTLA-4阻断与调节性T细胞清除双机制的药物。一方面，它们能像传统CTLA-4抑制剂一样，阻断CTLA-4与B7分子的相互作用，解除对T细胞的抑制信号；另一方面，其Fc段经过突变改造，显著增强ADCC（抗体依赖细胞毒性作用）活性，可精准清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞。

和铂的HBM4003在试验中展现出惊人的效果：对Treg细胞的清除效率能达到伊匹木单抗的100倍。这就使得其在保证有效性的基础上，摆脱了萦绕在CTLA-4抗体头上的安全性顾虑。

值得一提的是，除了Treg清除机制外，HBM4003还有一个特色，它开发自HCAb Harbour Mice®平台，是全球首个进入临床阶段的全人源仅重链抗体。

独特的重链抗体结构，使得HBM4003获得了更强的肿瘤穿透能力，避免了药物进入人体后长时间的血清暴露。因此有望得到更好的疗效及安全性数据。

差异化错位竞争

HBM4003已经在针对晚期实体瘤的单药治疗，以及联合PD-1抑制剂治疗黑色素瘤、结直肠癌、神经内分泌癌及肝细胞癌的临床试验中，都观察到了积极的疗效及安全性数据。

和铂专门开发布会公布的HBM4003联用PD-1治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌的数据更加惊艳，官方称“达到了同类最佳水平”。

结直肠癌是发病率第三、死亡率第二的肿瘤，全球每年约有190万新确诊的结直肠癌患者。其中约20%的患者在初次确诊时，癌症就已经进入了转移阶段。转移性患者的5年总生存率只有约15%。

这些转移性结直肠癌患者中，高达95%的病例属于微卫星稳定（MSS）型。微卫星稳定型转移性结直肠癌对免疫检查点抑制剂的应答有限，因此1-2线都以化疗单药为主。3线及以上的治疗方案疗效更为有限，例如瑞戈非尼、TAS-102、TAS-102联合贝伐珠单抗的客观缓解率仅为1-6%，中位总生存期仅为7-10个月，存在极大的未满足临床需求。

10月23日，和铂医药公布HBM4003联合替雷利珠单抗治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌的II期临床数据。3线及以上病例的ORR 、DCR分别达到34.8%、60.9%，mPFS达到 4.2个月，12个月OS率高达84%；安全性优异，87.5%的相关不良事件为1、2级。

更为难得的是，入组的患者中有66.7%存在肺转移，基线水准非常低。在这一难治人群中，联合疗法依然展现出极强的抗肿瘤活性。

基于此次II期数据，和铂医药已经明确了HBM4003的开发计划：将MSS mCRC作为首发适应症，与Y药形成错位竞争。

和铂医药还在考虑HBM4003与PD-L1/VEGF双抗联用的可能性。公司透露，PD-L1/VEGF双抗的PFS获益高于OS。但和铂医药认为HBM4003能够改善其OS不足的问题，因此考虑以HBM4003+PD-L1/VEGF双抗+化疗的三联疗法，冲击前线治疗。

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