转自:氨基观察
作者 | 沙晓薇
在全球,大概每10个育龄女性中就有1个饱受子宫内膜异位症的折磨——这是一种影响约1.9亿女性的高发疾病,90%的患者经历着间断性的盆腔疼痛,26%甚至面临不孕的阴影。
然而,当Organon近日宣布其“明星候选药物”OG-6219在二期临床试验中宣告失败时,这个本应充满希望的领域再次被蒙上阴霾。
OG-6219曾被寄予厚望,被Organon视为“重塑痛经治疗标准”的突破,但它的失败不仅让Organon的女性健康创新管线陷入危机,更揭示了子宫内膜异位症药物研发的深层困境:
一个影响数亿人的市场,为何新药寥寥无几?痛经药物的春天究竟何时才能到来?
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需求巨大,供给稀缺
痛经,尤其严重的痛经,很可能是一种病——子宫内膜异位症。子宫内膜异位症远不止痛经那么简单,不仅可以侵袭周围组织和其他器官,导致复杂的症状,还容易在治疗后反复发作,直到绝经后才能缓解,给患者带来无尽的痛苦折磨。
理论上,子宫内膜异位症拥有巨大的治疗需求与商业空间,但现实却是新药稀缺,研发缓慢。
究其原因,还是对该疾病的基础研究仍处在模糊的“边缘地带”。研究认为原发性痛经与前列腺素合成过度有关,但其发病涉及激素异常、免疫炎症、神经敏化等多重因素的影响,真正的致病机制尚未厘清。这直接导致了新药研发的步履维艰。
患者个体差异大,激素、子宫结构、炎症状态等因素复杂交错,进一步增加了研究的复杂性。由于缺乏有效的动物模型和生物标志物,疾病的分型及治疗选择无法达到共识,这也使新机制药物的转化率长期维持在低水平。
更糟糕的是,许多女性将痛经视为“正常生理现象”,不了解子宫内膜异位症的存在,错过了早期干预时机,进一步增加了治疗难度。
当然,非甾体抗炎药(NSAIDs)如布洛芬和双氯芬酸,仍是首选用药,但却“治标不治本”,能缓解疼痛,却无法根除病灶。而布洛芬的低价和高可及性(一瓶仅需几美元),无形中抬高了新药的准入门槛:如果新药无法显著超越NSAIDs的短期疗效,就很难在审评或商业化中胜出。
艾伯维的Orilissa和辉瑞的Myfembree就是活生生的例子,这两款针对GnRHR的拮抗剂虽早已获批,但1000美元/月的高价、骨密度降低的副作用以及肝毒性问题,让市场接受度大打折扣。
而ObsEva开发的口服GnRH拮抗剂linzagolix也曾试图上市,后因审评问题撤回申请,公司最终于2024年初停止运营。
更早前,拜耳也曾布局这一领域,其靶向孕激素/催乳素(ER/PR)药物Visanne于2010年首次在欧洲获批,用于治疗子宫内膜异位症引发的疼痛,尽管与GnRH激动剂相比有更优的耐受性,但整体销售未能形成突破性增长。
随着市场增长迟缓,收益不佳,拜耳原计划开展的与GnRH拮抗剂Elagolix的联合疗法项目也早早中止。
这些案例背后,是药企的理性计算:机制不明、治疗意识不足,加上NSAIDs的强势市场地位,让大公司如拜耳也不得不“知难而退”。子宫内膜异位症正陷入需求巨大、供给稀缺的悖论负循环之中。
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失意者Organon
如今,失意者的名单要再增添一位,2021年被默沙东拆分出来的Organon。
为了摆脱“老药依赖”的标签,其通过并购打造自己的创新管线。2021年,Organon收购Forendo Pharma,代价是7500万美元的预付款,并承担900万美元的债务,以及最高9亿美元的里程碑付款。
通过此次收购,Organon获得了后者的主打候选药物O6-6219。OG-6219被Organon寄予厚望,Organon的研发主管兼首席医疗官将其誉为“我们最大的潜在机遇”的口服药物。
这是一种口服17β-羟类固醇脱氢酶1型(HSD17B1)抑制剂,其作用原理是阻断雌二醇激素的合成与转化过程。
由于子宫内膜异位症及其导致的痛经、慢性盆腔痛往往由雌激素驱动,该机制有望从源头缓解病灶炎症与疼痛反应。
与现有治疗手段(如GnRHR拮抗剂)通过系统性抑制激素不同,OG-6219具有组织选择性,能在不显著影响全身激素水平的前提下,“精准”地降低子宫内膜异位症病灶中的雌激素活性。
这种更温和且可持续的药物治疗,能够避免部分激素失活引起的副作用,比如骨质疏松、血脂异常等。
显然,Organon希望靠这一新机制药物,来解锁巨大的子宫内膜异位症市场。I期和Ib期试验数据也令人鼓舞,在绝经后和绝经前女性中均显示安全性和耐受性良好,全身激素水平未受影响。
可惜的是,新药研发向来九死一生,早期数据良好、后期翻车的案例比比皆是,OG-6219也没能逃过这一劫。
7月2日,Organon公告OG-6219 II期试验未达主要终点,OG-6219在减轻子宫内膜异位症相关的总体盆腔疼痛方面,并未表现出优于安慰剂的疗效。Organon决定停止OG-6219的临床开发。
这对于Organon的创新管线布局,无疑是一大打击。从2024年财报看,其女性健康管线本就薄弱,仅有OG-6219、OG-7191(针对多囊卵巢综合征)和OG-9489(非激素避孕)三个项目,后两者尚处临床前阶段。
OG-6219的失败对Organon来说不仅是一个研发项目的损失,还是管线信心和市场预期的坍塌。从公司此次公告来看,目前暂无其他研发管线能够接棒OG-6219。
尽管Organon表示会继续子宫内膜异位症女性患者探索新的治疗方案,但是,鉴于该领域研发难度高、临床转化周期长,短期内重塑有竞争力的产品线难度较大。Organon在子宫内膜异位症这一适应症上的探索也可能面临被动调整。
这无疑让本就创新乏乏的子宫内膜异位症的前景,再度被阴霾笼罩。
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春天还要再等等
当然,OG-6219的失败固然令人扼腕,但子宫内膜异位症的药物创新并未终结。随着女性健康在全球范围内受到越来越多关注,一些企业仍在坚持投入。
目前,在研项目仍然以PR、GnRH通路为主,但也出现了少量尝试突破传统的探索方向。
例如,以色列的Gynica聚焦内源性大麻素通路,开发靶向CB1/CB2受体的疗法;英国的Ananda Pharma探索CBD类化合物控制神经性疼痛;美国的FimmCyte则从炎症反应切入,试图绕过激素路径。
国内方面,虽然尚未有新靶点突破,但相关研究仍在不断推进。目前已有动物模型中尝试通过阻断CGRP或TAM/CSF1R/NTRK治疗子宫内膜异位症,此外,已有中药如散结镇痛胶囊获批用于临床治疗。
只不过,整体上这些探索仍停留在临床前或概念验证阶段,短时间还难以改写现有的治疗格局。市场格局的改写,或许还要等待一场真正的技术革命——或许是基因编辑、AI驱动的药物发现,或是多组学技术对疾病机制的彻底解密。
更关键的是产业决心的考验,药企需平衡短期回报与长期投入,而投资者往往对高风险领域望而却步。Organon的失败提醒我们,痛经药物的春天不会自动降临,这需要科学家的执着、企业的勇气,以及社会对女性健康的重新认知:
痛经不是“忍忍就过去”的小事,而是数亿女性亟待解决的医疗需求。或许,当更多资源涌入、更多跨界合作诞生时,我们终将迎来破冰之日。但在此之前,春天还要再等等。
有时候,等待本身,就是一场耐心的革命。
(转自:氨基观察)