转自：氨基观察

作者 | 沙晓薇

在全球，大概每10个育龄女性中就有1个饱受子宫内膜异位症的折磨——这是一种影响约1.9亿女性的高发疾病，90%的患者经历着间断性的盆腔疼痛，26%甚至面临不孕的阴影。

然而，当Organon近日宣布其“明星候选药物”OG-6219在二期临床试验中宣告失败时，这个本应充满希望的领域再次被蒙上阴霾。

OG-6219曾被寄予厚望，被Organon视为“重塑痛经治疗标准”的突破，但它的失败不仅让Organon的女性健康创新管线陷入危机，更揭示了子宫内膜异位症药物研发的深层困境：

一个影响数亿人的市场，为何新药寥寥无几？痛经药物的春天究竟何时才能到来？

/ 01 /

需求巨大，供给稀缺

痛经，尤其严重的痛经，很可能是一种病——子宫内膜异位症。子宫内膜异位症远不止痛经那么简单，不仅可以侵袭周围组织和其他器官，导致复杂的症状，还容易在治疗后反复发作，直到绝经后才能缓解，给患者带来无尽的痛苦折磨。

理论上，子宫内膜异位症拥有巨大的治疗需求与商业空间，但现实却是新药稀缺，研发缓慢。

究其原因，还是对该疾病的基础研究仍处在模糊的“边缘地带”。研究认为原发性痛经与前列腺素合成过度有关，但其发病涉及激素异常、免疫炎症、神经敏化等多重因素的影响，真正的致病机制尚未厘清。这直接导致了新药研发的步履维艰。

患者个体差异大，激素、子宫结构、炎症状态等因素复杂交错，进一步增加了研究的复杂性。由于缺乏有效的动物模型和生物标志物，疾病的分型及治疗选择无法达到共识，这也使新机制药物的转化率长期维持在低水平。

更糟糕的是，许多女性将痛经视为“正常生理现象”，不了解子宫内膜异位症的存在，错过了早期干预时机，进一步增加了治疗难度。

当然，非甾体抗炎药（NSAIDs）如布洛芬和双氯芬酸，仍是首选用药，但却“治标不治本”，能缓解疼痛，却无法根除病灶。而布洛芬的低价和高可及性（一瓶仅需几美元），无形中抬高了新药的准入门槛：如果新药无法显著超越NSAIDs的短期疗效，就很难在审评或商业化中胜出。

艾伯维的Orilissa和辉瑞的Myfembree就是活生生的例子，这两款针对GnRHR的拮抗剂虽早已获批，但1000美元/月的高价、骨密度降低的副作用以及肝毒性问题，让市场接受度大打折扣。

而ObsEva开发的口服GnRH拮抗剂linzagolix也曾试图上市，后因审评问题撤回申请，公司最终于2024年初停止运营。

更早前，拜耳也曾布局这一领域，其靶向孕激素/催乳素（ER/PR）药物Visanne于2010年首次在欧洲获批，用于治疗子宫内膜异位症引发的疼痛，尽管与GnRH激动剂相比有更优的耐受性，但整体销售未能形成突破性增长。

随着市场增长迟缓，收益不佳，拜耳原计划开展的与GnRH拮抗剂Elagolix的联合疗法项目也早早中止。

这些案例背后，是药企的理性计算：机制不明、治疗意识不足，加上NSAIDs的强势市场地位，让大公司如拜耳也不得不“知难而退”。子宫内膜异位症正陷入需求巨大、供给稀缺的悖论负循环之中。

/ 02 /

失意者Organon

如今，失意者的名单要再增添一位，2021年被默沙东拆分出来的Organon。

为了摆脱“老药依赖”的标签，其通过并购打造自己的创新管线。2021年，Organon收购Forendo Pharma，代价是7500万美元的预付款，并承担900万美元的债务，以及最高9亿美元的里程碑付款。

通过此次收购，Organon获得了后者的主打候选药物O6-6219。OG-6219被Organon寄予厚望，Organon的研发主管兼首席医疗官将其誉为“我们最大的潜在机遇”的口服药物。

这是一种口服17β-羟类固醇脱氢酶1型（HSD17B1）抑制剂，其作用原理是阻断雌二醇激素的合成与转化过程。

由于子宫内膜异位症及其导致的痛经、慢性盆腔痛往往由雌激素驱动，该机制有望从源头缓解病灶炎症与疼痛反应。

与现有治疗手段（如GnRHR拮抗剂）通过系统性抑制激素不同，OG-6219具有组织选择性，能在不显著影响全身激素水平的前提下，“精准”地降低子宫内膜异位症病灶中的雌激素活性。

这种更温和且可持续的药物治疗，能够避免部分激素失活引起的副作用，比如骨质疏松、血脂异常等。

显然，Organon希望靠这一新机制药物，来解锁巨大的子宫内膜异位症市场。I期和Ib期试验数据也令人鼓舞，在绝经后和绝经前女性中均显示安全性和耐受性良好，全身激素水平未受影响。

可惜的是，新药研发向来九死一生，早期数据良好、后期翻车的案例比比皆是，OG-6219也没能逃过这一劫。

7月2日，Organon公告OG-6219 II期试验未达主要终点，OG-6219在减轻子宫内膜异位症相关的总体盆腔疼痛方面，并未表现出优于安慰剂的疗效。Organon决定停止OG-6219的临床开发。

这对于Organon的创新管线布局，无疑是一大打击。从2024年财报看，其女性健康管线本就薄弱，仅有OG-6219、OG-7191（针对多囊卵巢综合征）和OG-9489（非激素避孕）三个项目，后两者尚处临床前阶段。

OG-6219的失败对Organon来说不仅是一个研发项目的损失，还是管线信心和市场预期的坍塌。从公司此次公告来看，目前暂无其他研发管线能够接棒OG-6219。

尽管Organon表示会继续子宫内膜异位症女性患者探索新的治疗方案，但是，鉴于该领域研发难度高、临床转化周期长，短期内重塑有竞争力的产品线难度较大。Organon在子宫内膜异位症这一适应症上的探索也可能面临被动调整。

这无疑让本就创新乏乏的子宫内膜异位症的前景，再度被阴霾笼罩。

/ 03 /

春天还要再等等

当然，OG-6219的失败固然令人扼腕，但子宫内膜异位症的药物创新并未终结。随着女性健康在全球范围内受到越来越多关注，一些企业仍在坚持投入。

目前，在研项目仍然以PR、GnRH通路为主，但也出现了少量尝试突破传统的探索方向。

例如，以色列的Gynica聚焦内源性大麻素通路，开发靶向CB1/CB2受体的疗法；英国的Ananda Pharma探索CBD类化合物控制神经性疼痛；美国的FimmCyte则从炎症反应切入，试图绕过激素路径。

国内方面，虽然尚未有新靶点突破，但相关研究仍在不断推进。目前已有动物模型中尝试通过阻断CGRP或TAM/CSF1R/NTRK治疗子宫内膜异位症，此外，已有中药如散结镇痛胶囊获批用于临床治疗。

只不过，整体上这些探索仍停留在临床前或概念验证阶段，短时间还难以改写现有的治疗格局。市场格局的改写，或许还要等待一场真正的技术革命——或许是基因编辑、AI驱动的药物发现，或是多组学技术对疾病机制的彻底解密。

更关键的是产业决心的考验，药企需平衡短期回报与长期投入，而投资者往往对高风险领域望而却步。Organon的失败提醒我们，痛经药物的春天不会自动降临，这需要科学家的执着、企业的勇气，以及社会对女性健康的重新认知：

痛经不是“忍忍就过去”的小事，而是数亿女性亟待解决的医疗需求。或许，当更多资源涌入、更多跨界合作诞生时，我们终将迎来破冰之日。但在此之前，春天还要再等等。

有时候，等待本身，就是一场耐心的革命。

（转自：氨基观察）