李斯在秦始皇在世之时，可谓是能够呼风唤雨，深得君心。然而自从他跟宦官赵高合伙造假遗诏，秦二世当朝之后，他的厄运便滚滚而来。

秦郎中令赵高依仗秦二世恩宠专横跋扈，为报私人恩怨大开杀戒。他害怕大臣们入朝奏事，把他做的坏事说给秦二世听，于是向秦二世进言说：“天子之所以尊贵，不过是因为群臣只能听到他的声音，却不得一睹他的天颜。况且陛下还很年轻，可能对某些事情并不是十分了解，现在坐在朝廷上听群臣禀报事情，赏罚举止如有不当的地方，便是把自己的不足暴露在臣子眼前，从此便不能向天下人显示您的圣明了。因此陛下不如深居宫中，由我和熟悉法律的侍中们一起等事情入奏，奏报收集上来以后，我们再辅助您逐一批复。这样，就没有人敢拿是非不明的事儿胡乱奏报了，天下人也都会因此而撑您为圣明的君主。”

秦二世听从了赵高的话后，不再上朝接见大臣，常常住在禁宫里。赵高随侍在秦二世左右，掌管事务，独揽了内外大权。

一起参与“沙丘之谋”的丞相李斯对此甚为不满，赵高听说以后，就去见李斯，说：“现在关东地区盗贼很多，皇上却增调服徭役的人去造阿房宫，搜集猎、狗快马这些无用的东西。我想进谏，唯恐内外身份有别，有所顾虑。这其实是您分内的事，您怎么不规劝陛下呢？”

李斯说：“是啊，我很久以前就想劝谏了。如今皇上幽居深宫，不再上朝。我想对他说的话，又都是只能面陈的；想求见他，他又没有空闲。”

赵高说：“您如果真能劝谏皇上，等他有空闲的时候，我一定及时来请您。”

于是赵高专等秦二世正在饮酒作乐、面前美人翩翩起舞之时，派人通知李斯：“皇上现在闲着呢，您赶快去奏事。”李斯就到宫门求见。

屡次发生这样的事情，秦二世生气了，说：“朕平常有空，他不来；正寻欢作乐时，他就要来报告国家大事。难道李斯认为我年少无知，还是认为我见识浅陋？”

赵高趁机进谗言说：“丞相当初参与了沙丘密谋。现在陛下已继位做了皇帝，而丞相的地位并没有提高，他今日之举是有意迫使陛下同意他裂土封王。而且陛下您不问我，我也是不敢说的，三川郡郡守李由乃是丞相之子，楚地反贼陈胜等人都是丞相家乡邻近县邑的子弟，因此他们才敢公然横行，经过三川城下，李由竟然放任反贼通过。我还听说他们有书信往来，因为还未核实，所以不敢禀告陛下。而且在宫外，丞相的权力比您还要大呢。”

秦二世被赵高的谗言所蛊惑，想惩办李斯，但是又怕情况不属实，就先派人调查三川郡郡守李由跟反贼交通的情况。

李斯听说此事，就上书揭发赵高的短处，说：“赵高专擅大权，权力和陛下相差不多。从前田常做齐简公的相国，从齐简公那里借重恩威，下得到百姓的欢心，上得到群臣的支持，最后终于弑杀齐简公，夺取了齐国的政权，这件事情尽人皆知。现在赵高图谋不轨，有危乱反逆的行为，私人的财富可与田常在齐国为相时相比。他有贪得无厌，争名逐利之心没有穷尽，现在权力地位仅次于君主，利用陛下的威信，包藏险恶的祸心。陛下您不将他除去，我担心赵高迟早会发难啊。”

秦二世说：“怎么会呢？赵高原来是个宦官，安定的时候他不骄纵，危难之时一心户主，努力改善自己的品德。它的地位是凭借自己的努力得来的，凭借忠诚得到升迁，依靠诚信保持地位，我确实认为他很贤能，而你却怀疑他，为什么呢？赵高都不能让我信赖，我还能信赖谁呢！而且赵高为人精明廉洁，坚强而有毅力，下通人情，上合我意。请你不要再诽谤他！”

秦二世向来宠幸赵高，怕李斯杀了他，就告诉赵高李斯进谏时说的那番话。赵高说：“我赵高是丞相现在唯一忌惮的人；我死以后，丞相恐怕就要学田常造反了。”

这时，全国各地的起义之势业已风起云涌，朝廷不停地征发关中士兵往东攻打义军。左丞相冯去疾、右丞相李斯、将军冯劫为此劝解秦二世，劝他暂缓修建阿房宫并减轻徭役。

秦二世非常生气，便命人把此三人押入大牢，并交代掌管刑狱的官吏，立案审讯他们还有没有其他罪过。二冯自杀，只有李斯入狱。秦二世让赵高亲自审理李斯一案，查问李斯与儿子李由一起谋反的情况，逮捕了李斯宗族、门下所有族人、宾客。赵高残害李斯，对他进行严刑拷打，李斯忍受不了苦楚，终于被屈打成招。

李斯之所以没有自杀，是因为想等待一个上书有辩解自救的机会。期盼秦二世明白自己的冤屈，并将自己赦免。

李斯从监狱上书，洋洋洒洒写了很多。书奏递出之后，赵高为了不让二世看到，忙令人将他扔掉。后来在赵高派的门客的设计下，李斯在供词上服罪，二世看到后，下旨李斯在咸阳街市处以腰斩。并且，李斯三族之内尽遭株连。下场在中国历代丞相中都可以说是最悲惨的。

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