转自：ACROBiosystems官方

( 前沿速递 )

2025年6月17日，专注于自身免疫疾病药物开发的生物技术公司Spyre Therapeutics公布了两款靶向TL1A（Tumor necrosis factor-like cytokine 1A，肿瘤坏死因子样配体1A）的创新抗体SPY002与SPY072的临床Ⅰ期中期积极数据。结果显示，两种候选药物均顺利达成所有目标且安全性良好，显示出其作为单药或多药联合治疗炎症性肠病（IBD）及风湿免疫疾病（RA / PsA / axSpA）的潜力。

TL1A靶向新药表现优异：

安全耐受，半衰期延长

Spyre Therapeutics是Paragon Therapeutics旗下专注开发长期半衰期抗体的生物科技公司，开发方向为IBD与风湿免疫疾病。该公司目前拥有多个单抗项目，包括三条IBD管线以及一条风湿免疫疾病（RA / PsA / axSpA）管线，并致力推进多种组合药物疗法的开发。当前，所有管线均已进入临床Ⅰ期或即将进入Ⅱ期阶段。

的管线开发进展与计划1

此次临床Ⅰ期试验为首次人体研究，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，评估SPY002和SPY072在健康志愿者中的安全性、药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。每项试验共纳入40名健康成年人，分为五个单次递增剂量（SAD）组，涵盖100 mg和300 mg皮下注射（SC）组，以及300 mg、1000 mg和1500 mg静脉注射（IV）组。试验的中期结果表明，所有剂量组均展现出与现有其他抗TL1A类药物数据相一致的良好耐受性和安全性，并且具有更长的半衰期优势。

• 耐受性与安全性良好：在包括1500 mg的所有剂量组中，SPY002和SPY072均表现出良好安全性，未出现严重不良事件报告。最常见的（发生在两名以上受试者）的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Event，TEAE）为新冠病毒感染和恶心。未发生到2级及以上不良事件，也无因不良事件而中止试验的情况发生。

与SPY072的耐受性及安全性数据1

药物半衰期延长：SPY002和SPY072显示出剂量依赖性的药代动力学特征，药效持续时间随剂量增加而延长。其中，SPY002与第一代抗TL1A单抗相比的差异化特征出现在IV和SC剂量组中：SPY002的半衰期约为75天，是第一代抗TL1A单抗的3倍以上。此外，现有数据可知，SPY072在临床相关剂量下显示出与SPY002相当的PK，然而，更确切的最长半衰期仍需后续研究加以明确。

和SPY072显示其药效延长时间与剂量成比例的药代动力学1

持续抑制TL1A：在20周的随访期内，两种抗体均能持续抑制游离TL1A水平。其中，单次100 mg剂量SPY002或SPY072可在20周的随访中（具有PD数据的最长随访）将游离TL1A抑制至定量下限（LLOQ）以下。

和SPY072最低剂量可抑制游离TL1A至少20周1

给药周期长：SPY002的PK数据支持一年四次或一年两次通过单次SC注射进行慢性给药的可行性。

中期药代数据显示支持每季度或每半年给药一次1

单抗联用还是双抗抑制？

Spyre开发路径解析

在多靶点治疗策略的选择上，Spyre明确倾向于采用联用而非双抗路径。Spyre在本次公布的内容中指出，双抗结构虽然具备理论优势，但可能增加抗药物抗体（ADA）发生的风险。以安进的TNF-α/TL1A双抗AMG 966为例，其体外研究显示，在特定药物与靶点比例下AMG 966易与TNF-α和TL1A形成大型免疫复合物，从而诱导不良免疫反应，导致ADA产生并降低药物暴露量。相比之下，Spyre认为单抗联用策略能有效避免此类免疫原性问题，更有望实现安全、可控的多通路干预效果。

单抗联用在免疫原性发生方面优于双抗1

在针对健康志愿者的首次人体临床研究中，AMG 966引发了高达98.1%比例的ADA。这些ADA不仅具有中和作用，还能结合AMG 966所有结构域导致药物暴露量显著下降。更令人关注的是，受试者血清中还检测到了针对内源性抗TNF-α的抗体，表明药物与靶标形成的免疫复合物可能导致耐受性丧失，进而引发靶标自身的抗体反应。由于这一严重的免疫原性问题，AMG 966的研发最终被迫终止。

因在免疫原性方面的优势具有更高市场潜力2

此外，Spyre在内容中还以强生的TNFα+IL-23复方疗法JNJ-4804与双抗药物JNJ-3539、JNJ-8104为例，展示了药物联用与双抗在免疫原性方面的显著差异。强生的JNJ-4804在临床II期研究中表现出较好的耐受性和安全性，免疫原性发生率仅为6%，而JNJ-3539、JNJ-8104的免疫原性发生率高达93%和100%，目前这两个双抗管线已被终止。强生在2023年12月的自免研发日活动中曾预测，TNFα+IL-23复方疗法JNJ-4804的全球销售峰值将达到10至50亿美元，显示出复方治疗策略在自免疾病领域的巨大商业潜力和临床优势。

随着全球肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病发病率持续攀升，相关生物药和靶向药物的开发热度不断升温。ACROBiosystems百普赛斯深耕靶点发现、候选药筛选到临床前验证各个阶段，致力于为代谢疾病药物开发提供高质量的重组蛋白、细胞模型、抗体筛选试剂盒等多维度工具支持。为了更深入了解您在糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、矿物质和骨代谢等研究方向中的药物开发需求，ACROBiosystems百普赛斯现发起「代谢疾病药物开发工具产品调研活动」，邀请您参与问卷填写，旨在为您打造更满足药物开发需求的解决方案！

丰富全面的产品矩阵，

助力IBD生物药开发进程

ACROBiosystems百普赛斯从“为更好生物医药”出发，为满足IBD生物药开发需求，推出满足从分子到细胞层面药物开发应用的一系列高品质TL1A及其受体DR3、DcR3，Integrin α4β7及其配体MAdCAM-1，以及IL23A & IL12B等药物开发工具。

• 重组蛋白：天然三聚体结构TL1A，DR3，DcR3，Integrin α4β7，MAdCAM-1，IL23A & IL12B：由人源细胞表达，经SDS-PAGE、SEC-MALS、ELISA、SPR、细胞实验验证，具有高纯度、高活性、高批间一致性的特点，适用于免疫、筛选、候选药物功能验证等场景。

• 报告基因细胞株：DR3 (TL1A Receptor)：产品通过受体表达和功能活性验证，可以应用于靶向TL1A药物信号传导功能研究、细胞水平药物活性测定及筛选、药物CMC质控放行等应用。

• 过表达细胞株：TL1A（HEK293、HEK293/膜结合型、Raji/膜结合型）：过表达细胞株TL1A抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可满足抗体药物活性筛选（细胞水平结合与阻断）和CAR分子杀伤活性评价等需求。膜结合型细胞株更贴近天然生理状态中的TL1A与其受体（如DR3）在细胞膜上的相互作用，适用于研究膜结合信号通路和受体相互作用的药物开发，适用于抗TL1A药物的筛选、受体功能研究、信号传导分析以及高通量药物筛选。

• ELISA抑制剂筛选试剂盒：TL1A : DR3，Integrin α4β7 : MAdCAM-1：专为检测和筛选TL1A-DR3及Integrin α4β7 : MAdCAM-1信号通路抑制剂而设计，能有效定量评估候选分子对TL1A与其受体DR3，以及Integrin α4β7与其配体MAdCAM-1结合的抑制效果。该试剂盒灵敏度高、特异性强，适用于药物开发中的高通量筛选，帮助研究人员快速筛选出具有潜力的TL1A、Integrin α4β7靶向抑制剂，为IBD等相关疾病的生物治疗提供有力支持。

• TR-FRET抑制检测试剂盒：TL1A-DR3：通过时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）技术，定量检测TL1A与DR3之间的相互作用。该试剂盒灵敏度高、背景干扰低，适用于筛选潜在的TL1A-DR3信号通路抑制剂。

• 另有TNF-α，IL-1β，IL-10，IL-17A等多种IBD分子药物开发工具，全面满足从分子水平到细胞水平的药物开发需求！

验证数据

• TL1A蛋白：经SDS-PAGE及SEC-MALS验证，具备高纯度

TL1A蛋白：经ELISA验证，具备高生物活性

Immobilized Cynomolgus/Rhesus macaque TL1A / TNFSF15, His Tag at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human DcR3, Fc Tag with a linear range of 0.2-10 ng/mL (QC tested).

• TL1A报告基因细胞株：蛋白激活活性验证

• DR3蛋白：经BLI验证，具备高亲和力特性

• Integrin alpha 4 beta 7蛋白：经SPR验证，具备高亲和力特性

Anti-Human Integrin alpha 4 beta 7 MAb, Human IgG1 (ADCC Disable) captured on Protein A Chip can bind Human ITGA4&ITGB7 Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free with an affinity constant of 1.37 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).

• Integrin alpha 4 beta 7抑制剂筛选试剂盒：中和抗体结合验证

Serial dilutions of Anti-Integrin alpha 4 beta 7 Neutralizing antibody (1:1 serial dilution, from 5 μg/mL to 0.0098μg/mL) was added into Integrin alpha 4 beta 7: Biotinylated MAdCAM-1 binding reactions. The assay was performed according to the protocol described below. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).

• IL23A & IL12B蛋白：经ELISA验证，具备高生物活性

参考资料：

1.https://ir.spyre.com/events/event-details/spyre-therapeutics-spy002-phase-1-interim-data-call

2.https://s203.q4cdn.com/972069832/files/doc_downloads/2023/12/innovative-medicine-presentation.pdf

（转自：ACROBiosystems官方）