MECP2 是一种结合甲基化 DNA 的蛋白，在神经元中表达极为丰富。它是维持神经元正常功能的核心因子，能够调节基因的表达活性、染色质结构、RNA 剪接和 DNA 损伤修复等多个过程。

MECP2 突变会导致雷特综合征（RTT，Rett syndrome），这是一种主要影响女孩的罕见神经发育疾病，患儿在出生最初 6–18 个月通常发育正常，随后出现语言丧失、运动能力退化、手部刻板动作、自闭样行为以及严重的智力障碍。

近期，美国麻省理工学院团队系统性回顾并整合了近年来关于 MECP2 的关键研究成果，重点探讨其如何识别并结合 DNA、定位于哪些基因组区域，以及如何介导多层次的基因调控功能。

研究人员深入解析了 MECP2 在人类神经元中的染色质结合特征，并总结了相关技术在该领域的应用，从传统的染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq，Chromatin Immunoprecipitation sequencing）技术，到新一代的靶向切割标记测序（CUT&Tag，Cleavage Under Targets & Tagmentation）和靶向切割与核酸释放技术（CUT&RUN，Cleavage Under Targets & Release Using Nuclease），再到空间转录组学技术如 MERFISH 等。

研究显示，MECP2 不仅能结合甲基化 DNA（如 mCG 和 mCA），并通过招募转录抑制因子 NCoR/SMRT 共抑制复合物实现基因表达的负调控，还可以定位于低甲基化的启动子区域，与 RNA 聚合酶 II 及其他转录激活因子协同，促进转录启动。

此外，已有文献也提示 MECP2 参与 DNA 损伤修复、RNA 剪接及转录冷凝体等表观结构域的调控功能，为人们理解雷特综合征的多系统发病机制提供了更广阔的生物学视角。

审稿人对本综述论文给予了积极评价，其指出：“这是一篇重要且及时的综述，系统总结并清晰呈现了关于 MECP2 在分子与细胞层面的研究进展，充分体现了其在神经系统中复杂功能的多维度特征。”

近日，相关论文以《探索 MECP2 在雷特综合征中的复杂功能》（Exploring the complexity of MECP2 function in Rett syndrome）为题发表在Nature Reviews Neuroscience[1]。麻省理工学院刘毅（Yi Liu）博士是第一作者，鲁道夫·耶尼施（Rudolf Jaenisch）教授担任通讯作者。

尽管此前该领域已有相关研究，但尚未建立统一的 MECP2 分子功能机制模型。

首先，MECP2 具有多样化的功能，它既可作为转录抑制因子，也可作为转录激活因子，其具体功能模式受到细胞类型、发育阶段以及染色质状态等多种因素的影响。

其次，MECP2 能与 DNA、RNA、组蛋白及多种转录调控因子形成高度复杂的分子互作网络，显著增加了其调控机制解析的难度。

此外，传统的组学技术在解析其 DNA 结合位点时分辨率有限，尤其是在高度异质性的神经系统中更具挑战性。

MECP2 与非 CG 甲基化（如 mCA、mCAC）的结合是近年重要突破。传统观点认为，MECP2 主要结合甲基化的 CpG（mCG）位点。然而，该研究表明，在神经元中，MECP2 也能高亲和力地结合非 CpG 甲基化，尤其是 mCA 和 mCAC。

刘毅对 DeepTech 解释说道：“这类非典型甲基化修饰主要在出生后、伴随大脑发育逐步积累，其出现时间与 MECP2 蛋白在神经系统中的表达上升过程在发育时间轴上相吻合。”

值得注意的是，雷特综合征的临床症状通常并不在出生时立即表现，而是在出生后几个月逐步出现，这一时间延迟现象在机制上可能与 MECP2 对非 CG 甲基化位点的识别与调控功能逐步建立有关。

进一步研究显示，若 MECP2 失去对 mCA 或 mCAC 的结合能力，会导致富含这些修饰的长基因表达紊乱，而这些基因普遍参与神经发育和突触功能，提示该结合机制在疾病发生中具有重要作用。

“当然，我们也不排除尚有其他分子机制参与雷特综合征的晚发表型，特别是考虑到 MECP2 蛋白具备多重分子功能，其调控网络可能远比目前认识更为复杂。”刘毅说。

作为雷特综合征的核心致病蛋白，MECP2 在神经元中同时扮演“转录抑制因子”和“激活因子”的角色。简单来理解，MECP2 就像是一套“智能调控系统”，不仅能够实时感知基因组环境中的多维信号（如 DNA 甲基化水平、染色质构象以及结合因子的组成），还可以据此动态调节特定基因的转录活动。

具体而言，在高甲基化区域，MECP2 通过招募 NCoR/SMRT 等共抑制复合物关闭相关基因“回路”；而在低甲基化的启动子区域，则可促进 RNA 聚合酶 II 及其协同因子的募集，从而精准激活基因表达。

此外，MECP2 还能对神经元的活动状态做出响应，调控一系列神经活动依赖的即时早期基因表达，实现对神经可塑性和突触功能的动态调节。因此，它被视为神经元基因表达网络中的“中枢控制模块”，在维持神经系统稳态中发挥关键作用。

该研究揭示了 MECP2 在 DNA 损伤修复和 RNA 剪接等新领域中的作用。系统性研究表明，MECP2 能调控拓扑异构酶 IIβ 的活性，从而防止在长基因转录过程中发生 DNA 双链断裂；与此同时，它还可与 RNA 剪接调控复合体（如 Rbfox/LASR）协同作用，确保与突触功能密切相关的基因实现准确剪接。此外，MECP2 还在调控 R-loop 形成过程中发挥关键作用，防

止 RNA-DNA 杂交结构异常积累，从而维护基因组稳定性。

这些研究提示，MECP2 在神经元中不仅调节基因表达，还通过多种机制维持基因组的结构完整和信息传递的通畅，因而可被视为细胞内的“护航者”。上述非经典功能为理解 MECP2 突变如何导致神经元结构与功能损伤，提供了新的生物学视角。

这项研究中还讨论了 MECP2 变异与疾病表型之间的复杂关系。目前，科学家对 MECP2 的基因型与表型之间的关联仍处于探索阶段。同一突变可能导致显著不同的临床表现，而相似的表型也可能由不同类型的突变引起。

这种复杂性可能受到多种因素的共同影响，包括 X 染色体失活偏倚、表观遗传状态、发育阶段差异，以及个体的遗传背景等。

从细胞功能角度来看，MECP2 蛋白已被证明在多种关键生物过程中发挥作用，包括染色质重塑、转录调控、RNA 剪接、RNA 结合、基因组稳定性维持及染色质三维结构组织等。

然而，这些功能的具体分子机制尚未完全阐明，且不排除 MECP2 在神经系统中还具备其他尚未被发现的重要作用。从这一角度出发，也可理解为何相同的突变在不同个体或不同细胞类型中可能引发不同的表型。

研究团队认为，未来的研究需要在更高分辨率的时间和空间尺度上，结合单细胞组学、空间多组学和活体表型追踪技术，构建多维度的功能-表型关联模型，从而深入揭示 MECP2 功能失调如何在特定脑区和细胞类型中逐步演化为神经系统疾病。

据了解，刘毅博士将于今年 8 月在加拿大渥太华医院研究所（OHRI，The Ottawa Hospital Research Institute）建立独立实验室，研究方向聚焦神经发育障碍，特别是雷特综合征、自闭症谱系障碍以及其他相关的罕见神经系统疾病。

该实验室关注的核心问题是：在人类神经系统发育过程中，关键转录因子如何精确调控染色质状态与基因表达网络，以及这些调控机制在疾病状态下如何发生紊乱。

此外，实验室还将从神经发育机制出发，探索面向雷特综合征、自闭症等脑疾病的机制驱动型治疗策略，重点关注 RNA 靶向与基因调控通路的干预潜力。

“我们希望这篇综述能够为该领域提供有价值的参考视角，推动更多关于 MECP2 功能及其在雷特综合征发病机制中作用的深入研究。”刘毅说。未来，他希望带领团队推动基础研究与临床转化之间的有效连接，以开发精准、可行的干预路径，为神经发育障碍患者带来新的治疗方案。

参考资料：

1.Liu, Y., Whitfield, T.W., Bell, G.W. et al. Exploring the complexity of MECP2 function in Rett syndrome.Nature Reviews Neuroscience(2025). https://doi.org/10.1038/s41583-025-00926-1

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