转自：药明康德

编者按：过去20年中，美国FDA批准了至少13款黑色素瘤疗法，药明康德很高兴能为其中多款疗法赋能，助力这些创新疗法的问世，造福病患。作为一种常见的恶性皮肤肿瘤，黑色素瘤的发病率在过去几十年里大幅上升。为应对这一挑战，近年来产业界持续在靶向疗法和免疫疗法方面取得突破，为黑色素瘤患者带来了更多、更新的疗法选择。正值黑色素瘤知晓月，本文将通过分享一款黑色素瘤治疗药物的故事，向致力于解决黑色素瘤挑战的所有研发者、奋斗者致敬。未来，药明康德也通过持续建设CRDMO平台的能力和规模，持续为黑色素瘤新药，乃至更多创新疗法的问世作出贡献。

香农·阿尔比诺（Shannon Albino）是美国新泽西州的一名小学教师，也是三个孩子的母亲。有一次在帮儿子扛冰球装备包的时候，她发现自己的腋下有一个肿块，并且有些疼痛。香农当时并未在意——因为几个月前她刚做过乳腺X光检查，结果一切正常。

大约一周后，香农在例行体检时向医生提及这个肿块。医生建议她再做一次乳腺X光检查。几周后的复诊中，医生与她沟通决定进行活检。此时，香农依然没有表现出任何担忧，直到医生回到诊室问道：“情况不乐观。你之前有过黑色素瘤病史吗？”

黑色素瘤已经转移

对于医生的诊断结果，39岁的香农和丈夫罗伯（Rob）都花了好一会儿时间才消化。由于是通过腋下肿块（而非痣）发现的黑色素瘤，显然癌细胞已经转移且进入较晚期阶段。

那时，香农和罗布都不太了解黑色素瘤，只知道“转移”这个词从来都不太好。而事实上，转移性黑色素瘤正是黑色素瘤中最致命的一种。

离开诊所时，香农夫妇俩仍处于震惊的状态，但他们知道必须快速振作起来。经过多轮咨询，他们最终决定前往纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）寻求治疗。

初次会诊的诊断结果是这么显示的：III期黑色素瘤伴原发灶不明。医生为香农提供了多种治疗方案，其中还包括了一项临床试验。这项临床试验旨在对比两种治疗方案的疗效和安全性，一种是单独使用已于2014年获批用于治疗黑色素瘤的抗PD-1抗体纳武利尤单抗，另一种是在此基础上联用一种在尚处于临床研究中的新药relatlimab。若参与试验，香农要等两个月才能进行切除黑色素瘤的手术，以便在临床研究中首先接受两轮新辅助治疗。

起初罗伯强烈反对，一方面是他担心推迟手术会延误妻子的最佳治疗时机，另一方面，他对临床试验还心存疑虑。经过医生的耐心解释，夫妻俩最终决定加入临床试验。他们随后向当时才10岁、7岁和4岁的孩子们保证，一切都会好起来的。每个人都很紧张，但他们尽量让自己保持乐观。

从III期黑色素瘤，到“肿瘤完全消失”

香农开始接受纳武利尤单抗与relatlimab联合疗法治疗。尽管经历了过敏反应、调整输注方案等诸多波折及意外，最终的结果还是很令人惊喜。完成两轮治疗后，香农接受了手术，医生切除了所有受影响的淋巴结。最终，这些淋巴结的检查结果显示——“没有疾病迹象（NED）”！短短几周内，尚处于临床试验阶段的组合疗法使这位III期黑色素瘤患者达到完全缓解（CR），也就是说，根据检查结果，黑色素瘤在她体内“完全消失”了。

香农继续完成剩余的10轮治疗，2021年4月结束全部12次输注。此后，香农定期接受远程随访和每三个月一次的影像检查。因所有检查结果良好，香农的复查间隔可以延长至半年一次。

2022年3月，香农在临床试验中所接受治疗的药物组合（纳武利尤单抗+relatlimab）以Opdualag之名获美国FDA批准，用于治疗罹患不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。支持该项批准的是一项2/3期临床试验的结果，relatlimab与纳武利尤单抗的组合疗法与纳武利尤单抗单药相比，在既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中表现出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）获益（组合疗法10.12个月对比纳武利尤单抗单药4.63个月）。

得知这个消息时，香农既为自己能为黑色素瘤研究的进步贡献力量而深感自豪，同时也十分感恩前人的奉献。香农期待未来社会能给临床试验及受试者更多支持，推动疾病治疗的进步。

继CTLA-4、PD-1之后的又一个重要免疫检查点

Opdualag的获批，使得relatlimab成为FDA批准的首款LAG-3抗体，同时也使LAG-3成为继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床实践的免疫检查点。

在此之前，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联用PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤已经显著延长了患者的总生存期，但只有少部分患者能从中获益。而Opdualag的获批，不仅提供了全新的免疫检查点抑制剂组合疗法，也为那些无法耐受CTLA-4抑制剂联用PD-1抑制剂带来副作用的患者（例如有很多合并症患者或老年患者）提供新的治疗选择。

作为一个免疫检查点蛋白，LAG-3与PD-1和CTLA-4类似，在幼稚T细胞（naïve T cells）表面并不表达。但随着抗原的刺激，它会在CD4和CD8阳性的T细胞上表达，而表达水平越高，其免疫抑制力也越强。在病毒和细菌等抗原的长期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受体会在这些T细胞表面持久表达，导致这些细胞的耗竭。研究表明，抑制LAG-3可能恢复耗竭T细胞的效应功能，并可能促进抗肿瘤反应。而靶向LAG-3联合其他潜在互补的免疫检查点可能是更有效增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。

目前，抗LAG-3抗体已经成为黑色素瘤研发管线的重要组成部分，同时也是提高免疫检查点抑制剂疗效、构建免疫组合疗法的重要选择。比如，再生元（Regeneron）在研的抗LAG-3单抗fianlimab联合PD-1疗法cemiplimab目前已经进入3期临床研究阶段。此外，默沙东（MSD）在研的抗LAG-3抗体favezelimab与抗PD-1抗体帕博利珠单抗复方制剂MK-4280A、时迈药业抗LAG-3抗体DNV3联合特瑞普利单抗、维立志博与百济神州合作开发的抗LAG-3抗体LBL-007联合替雷利珠单抗等，目前均在1期或2期临床阶段探索治疗黑色素瘤的潜力。

约30款新药管线有望即将惠及黑色素瘤患者

得益于黑色素瘤较高的免疫原性，近年来免疫疗法的获批显著改善了患者的生存境遇。通过公开资料梳理，目前已有多款免疫检查点抑制剂获得全球监管机构的批准治疗黑色素瘤，靶向PD-1、PD-L1、LAG-3等多种免疫检查点蛋白。黑色素瘤作为典型的“热”肿瘤，更多创新免疫疗法也在这一领域大展身手，例如首款T细胞受体（TCR）疗法Kimmtrak（tebentafusp）和首款肿瘤浸润T细胞疗法Amtagvi（lifileucel）均率先获批了黑色素瘤的适应症。

注：本表根据公开资料梳理，为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充

与此同时，全球还有上百款新药正在不同的临床研究阶段探索治疗黑色素瘤的疗效和安全性。这些药物涵盖了抗体、抗体偶联药物（ADC）、基因治疗药物、细胞治疗药物、核酸药物、溶瘤病毒药物、放射性药物、蛋白降解疗法、多肽、TCR药物等等。其中约30款已经进入后期临床研究或上市申请阶段，有望很快惠及黑色素瘤患者。

近期有文献指出，尽管免疫疗法仍在继续改变着黑色素瘤的治疗格局，但总体而言，只有50%接受免疫疗法的黑色素瘤患者实现了长期生存。在未来，黑色素瘤免疫疗法研究的一个重要方向是确定免疫治疗成功的预测因素，以及开发新的策略提高难治性患者的免疫治疗效果。

比如，近年来，T细胞衔接器（T cell engager，TCE）作为一种新兴的癌症免疫疗法吸引了新药研发者的目光。这类药物的研发也已经从早期靶向B细胞相关抗原的血液系统恶性肿瘤领域扩展至靶向肿瘤相关抗原（TAA）的实体瘤领域，并展现出相关治疗潜力。此外，溶瘤病毒（OV）疗法作为一种具有潜力的免疫疗法，也有望在未来通过与其他治疗方式联合，在黑色素瘤适应症中发挥更大潜力。

生命不息，科学不止。药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以独特的一体化、端到端的CRDMO模式，提供高效、灵活的解决方案，持续赋能全球合作伙伴释放创新潜能，加速更多新药、好药的开发，更快为患者造福。

Advancing Melanoma Therapies Through Innovation

May is Melanoma Awareness Month, a time to raise awareness of the deadliest form of skin cancer and emphasize the ongoing need for innovation in treatment and care.

As an enabler of innovation, a trusted partner, and a contributor to the global pharmaceutical and life sciences industry, WuXi AppTec is proud to support the development of novel melanoma therapies—including several that have received FDA approval—through our integrated, end-to-end CRDMO services.

Melanoma arises from pigment-producing melanocytes and while it accounts for only 1% of skin cancer cases, it is responsible for most skin cancer-related deaths due to its aggressive nature and high metastatic potential. Globally, it ranks as the 17th most common cancer, with an estimated 331,722 new cases and 58,667 deaths each year—highlighting the urgent need for continued therapeutic advancement.

In recent years, the field has seen remarkable progress through targeted therapies, immunotherapies, and cell therapies. These innovations have dramatically improved patient outcomes, with 10-year survival rates increasing tenfold in some cases compared to the pre-treatment era.

Yet the journey continues. Today, more than 30 novel melanoma therapies are in late-stage clinical development or nearing regulatory approval globally. These promising candidates offer renewed hope to patients worldwide.

At WuXi AppTec, we remain committed to advancing transformative therapies for global patients. Together with our partners, we work toward a shared vision that “every drug can be made and every disease can be treated.”

参考资料：

[1] Andrea Boutros et al.（2024）The treatment of advanced melanoma: Current approaches and new challenges.Critical Reviews in Oncology/Hematology.doi：https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2024.104276

[2] Nicole Natarelli .(2024) A Review of Current and Pipeline Drugs for Treatment of Melanoma.Pharmaceuticals (Basel).  doi: 10.3390/ph17020214

[3] Curti BD. Checkpoint Immunotherapy for Melanoma - Offering Hope for Cure. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):81-82. doi: 10.1056/NEJMe2412226.

[4] Melanoma Clinical Trial Success Story: From Patient Volunteer to No Evidence of Disease. Retrieved Aug 3,2022. From  https://www.curemelanoma.org/blog/melanoma-clinical-trial-success-story-from-patient-volunteer-to-no-evidence-of-disease

[5] Anti-LAG-3 (BMS-986016) in Combination with Opdivo (nivolumab) Showed Activity in Patients with Melanoma Who Were Relapsed or Refractory to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy. Retrieved June 3, 2017. from   https://news.bms.com/news/details/2017/Anti-LAG-3-BMS-986016-in-Combination-with-Opdivo-nivolumab-Showed-Activity-in-Patients-with-Melanoma-Who-Were-Relapsed-or-Refractory-to-Anti-PD-1PD-L1-Therapy/default.aspx

[6] Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3). Retrieved May 17, 2024, from https://www.bms.com/media/media-library/scientific-media-resources/lymphocyte-activation-gene-3-immune-pathway.html

（转自：药明康德）