转自：药明康德

今天，一项突破性的研究成果刊登于《新英格兰医学杂志》上：首次有研究团队在短短六个月内开发出了一种个体化CRISPR基因编辑疗法，并成功应用于一名患有罕见遗传病的婴儿患者。这一事件标志着人类首次真正实现了为单个病患量身定制的基因编辑治疗。

诺贝尔奖得主Jennifer Doudna教授评价道：“在如此短的时间内，成功开发出按需设计的CRISPR疗法，这是医学史上一个重要的里程碑。我们由此踏入了一个崭新的时代——一个曾经无法治愈的遗传疾病也有望得到有效治疗的时代。”

生命蓝图上的错别字

而所有这一切，是现在年仅9.5个月大男孩KJ的故事。KJ出生时，并没有异常的预兆。他是妮可和凯尔的第四个孩子，在宾夕法尼亚早产出生，健康看似无虞。然而，仅仅两天后，一位细心的护士注意到：当她抬起KJ的手臂时，它僵硬地停滞在空中，缓慢颤抖地落下，这并不寻常。这引起了她的警觉。抽血检查显示，他血液中的氨水平高达数千微摩尔，而正常值应低于40。

KJ被紧急转入儿童医院接受透析治疗。医生们在倒计时中为他争取生命的同时，也为他进行了全基因组测序，并很快发现他患有一种罕见的代谢疾病——氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺陷症，这是属于尿素循环障碍的一种。由于肝脏无法正常代谢氨，毒素迅速积累，若未及时治疗，随时可能导致严重的脑损伤甚至死亡。统计显示，患有这类疾病婴儿的早期死亡率高达50%。

那时的KJ住在医院的保温箱中。他当时唯一的希望，是等到长大些接受肝移植。而在那之前，他需要每天服用大量排氮药物，并持续接受极度严格的低蛋白饮食。然而，在KJ为他的生命奋力争斗的同时，一场跨越多个州、多个实验室的科研竞速也悄然展开。

一场与时间赛跑的科学竞速

在儿童医院医生Rebecca Ahrens-Nicklas博士的联系下，基因编辑专家Kiran Musunuru博士得到了KJ的基因序列。这位Verve Therapeutics的共同创始人，也是主导该公司心血管CRISPR项目的科学家，曾梦想用CRISPR防治亿万人心脏病的发生。他和Ahrens-Nicklas博士一直在思考一个问题：如果CRISPR可以破坏高胆固醇基因，它能否也能修复这些致命的“错别字”？随着KJ案例的到来，此刻，他把全部精力投注在“修复”KJ独有的遗传错字上。

KJ携带两个致病突变，这些基因组上的“错别字”来自父母各一方。幸运的是，几个关键因素使他成为适合快速启动CRISPR治疗的理想候选者。一项由加州大学伯克利分校创新基因组研究所（IGI）主导的研究项目正在进行中，这使得研究团队能够立即为KJ及其父母完成基因组测序与分析。他的基因中存在一个“一字之差”的突变——正是碱基编辑最擅长修复的类型。这项技术无需切断DNA双链，而是精准替换单个碱基，尤其适合用于婴儿。

此外，这一突变的靶细胞位于肝脏，而肝脏是目前最易通过脂质纳米颗粒进行体内基因编辑递送的器官之一。这些生物学与技术条件的契合，使得研究团队几乎在第一时间便决定启动一项“n-of-1”治疗——为一位患者量身定制的基因编辑方案。

挑战前所未有——短短数月内，科学家们创建了包含KJ突变的小鼠模型与细胞系，在体内外进行疗效验证，并通过猴子实验评估安全性与有效性，并完成适用于人体的药物生产。科学家们几乎没有休息，分秒必争。在协作、信任与科学信念的驱动之下，这款定制药物于KJ出生6个月时正式完成，并被命名为“kayjayguran abengcemeran”，简称k-abe，以KJ之名命名。这由一种新一代碱基编辑器和一条精准识别KJ突变的引导RNA所组成，两者被封装进脂质纳米颗粒中，用于递送到肝细胞。这是全球首个真正意义上“为一人定制”的CRISPR体内治疗药物。

注射当日

2024年2月，一个紧张而肃穆的早晨，KJ正在睡梦中，药物被注入他的静脉。这一针剂量很低，仅为验证安全性。但在接下来数周，KJ的状态逐渐改善。他的饮食限制被适当放宽，氨水平得到控制。

三周后，医生为他注射了第二针，更高剂量的k-abe。尽管期间遭遇轻微不适与两次病毒感染，KJ没有出现以往那种严重的氨中毒反应，表现出前所未有的耐受力。他的体重稳步上升，体重从同龄婴孩的第9百分位跃升至第26百分位。

监测数据显示，他的血氨浓度、谷氨酰胺水平和尿氨酸水平均向正常方向回调；肝功能指标虽有轻度波动，但始终未见严重不良反应。最重要的是，他的神经系统未出现进一步损害。他开始坐起来，开始表现出与其他同龄婴儿一样的活力。

然而最让人动容的，是来自一位母亲最平凡却深刻的瞬间记忆。“那天我走进病房，他正自己坐在婴儿床里。”妮可轻声回忆，“我们原本甚至不知道，他有没有机会做到这样简单的一件事。”

个体化CRISPR疗法的下一步

然而医生们仍保持谨慎，不轻言“治愈”。因为要真正知道编辑是否成功，他们必须做肝穿刺活检，但那对KJ太过危险。然而，无论数据是否足够完美，对于妮可和凯尔来说，他们看到的是一个原本濒危的孩子，在渐渐拥抱生活的能力。

KJ的治疗不仅是科学的胜利，更是一次制度与伦理的试炼。它展现了在紧迫时间内，科研界、产业界与医疗系统如何协同作战，突破罕见病患者“被忽略”的边界。它也是一次对未来的预演——一个能够为每位患者“量身订做”基因疗法的未来。

“我为KJ和他的家人感到高兴，我希望未来能看到更多家庭从中受益。”Doudna教授说道。

如今，Musunuru博士和Ahrens-Nicklas博士正在计划下一步。他们希望推动“平台试验”，针对同一疾病的多个突变设计快速编辑方案，让n-of-1不再仅是单独个案。他们知道路还长：成本、监管、伦理都仍待探索。但他们也知道，KJ的故事已悄然改变了这条路的方向。

因为从此以后，我们可以说：人类不仅能够阅读基因组，也开始尝试在需要时，谨慎而精准地修订它——为一个患者带来改变，为一个生命带来可能。

参考资料：

[1] First Patient Treated with Personalized CRISPR Therapy, Developed in Just Six Months. Retrieved May 15, 2025 from https://www.businesswire.com/news/home/20250515599787/en/First-Patient-Treated-with-Personalized-CRISPR-Therapy-Developed-in-Just-Six-Months

[2] CRISPR is used in landmark treatment to correct genetic misspelling of a single patient. Retrieved May 15, 2025 from https://www.statnews.com/2025/05/15/crispr-gene-editing-landmark-first-ever-single-patient-genetic-fix-nejm-reports/

[3] Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. May 15, 2025 N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2504747

（转自：药明康德）