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节前，阿斯利康在Q1财报会上高调宣布，将全面退出CNS（中枢神经）领域，终止多个管线项目。

这是继阿斯利康提出“800亿美元”收入目标后的第一次大的管线战略抉择。

消息一出，也引起全行业的巨震。毕竟，同时停掉一整个治疗领域是需要相当大的决心的，这意味着大量的研发投入打水漂，钱是小事，重要的是巨大的时间成本。

阿斯利康的选择很好理解：CNS领域产品开发难度比想象中要高，而为了尽快实现800亿目标，公司只能在短期去找确定高的大品种去卷执行能力（比如减肥药和ADC），短中期的高KPI压力，逼着公司很难去从长期考虑CNS这种“潜在回报巨大，但投入周期漫长”的方向。

CNS领域这几年发展可谓是“喜忧参半”。喜在以礼来、渤健以及福泰等公司在机理和产品获批上均实现部分突破。“忧”这一块，除了阿斯利康，安进、辉瑞、赛诺菲等在此前均放弃该领域产品开发。

而前年艾伯维87亿天价收购的Cerevel Therapeutics约莫重新燃起了CNS领域的热度，如今，其核心用于治疗精神分裂症的产品Emraclidine，也在两项二期临床中宣告失败。

大厂们的选择是一个“超级风向标”。那么对于国内这些本土CNS龙头，其中不乏恩华、绿叶等重注该领域的公司，影响又将何如？

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大市场、需求刚、迭代慢

为什么说是第三大疾病市场？

抑郁、精分、帕金森、多发性硬化症、失眠、疼痛，以及阿尔兹海默症......这些疾病和慢病一样，药物控制的必要性强，且用药周期相当漫长。

弗若斯特沙利文和IQVIA给出各细分领域发病数据以及动辄百亿千亿的市场就不多提了，过去二十年里，这领域出过的几个大药其实挺有代表性的。

首先是辉瑞的阿立哌唑，全生命周期累计销售额高达800亿美元；同样用于精分治疗的礼来的奥氮平，总销售额也在500亿美元以上；利培酮以及后续的改构的帕利哌酮，奠定了强生在CNS领域的地位，其后续设计的各种长效产品，直到如今每年还未其贡献大几十亿营收。

用于治疗抑郁/双相的艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林、文拉法辛，也都是动辄百亿的大品种，除了贡献辉瑞、礼来等大厂现金流，也成就了灵北、优时比等欧洲小厂。

虽然这两年，老牌的抗抑郁/精分/多发性硬化症等经典产品纷纷随着专利到期跌入销量悬崖，最新一年的全球药品销量Top100，CNS领域最高的还是强生的帕利哌酮缓释产品。

但CNS领域的药品用量仍在，需求仍在。治疗产品迭代慢，导致缺乏有着完全“革命性、替代性强”的重磅产品重新带领CNS站回神坛。

CNS药物研发面临诸多难题。首先，人类对大脑及神经系统研究程度不够，很多机理都只停留在假设阶段；其次，血脑屏障（BBB）是CNS药物开发的一大难题；最后，CNS是个症状相对“偏主观”的疾病，在很多动物模型上几乎完全无法去做预测。

也正因如此，临床以及上市审批也成为监管难题。一项研究显示：发现FDA最终批准上市的CNS药物的成功率（6.2%）不到非CNS药物批准率（13.3%）的一半。

但败于此，成也于此。

研发&监管难意味着药品迭代慢，同时也意味着但凡有一个重磅产品出炉，其竞争会比其它“热门领域”要小得多，产品生命周期会相对更长。大概这也是灵北这些“小厂”能借这一个领域长期立足的本质原因。

而过去几年，新的希望也在不断孕育。

近年来，尤其是在2020年之后，CNS领域迎来了一系列令人鼓舞的突破。Leqembi和Donanemab在阿尔茨海默病治疗上取得的里程碑式进展，Cobenfy作为精神分裂症新机制药物的获批，Qalsody基于生物标志物获批用于特定ALS亚型，以及偏头痛、疼痛、罕见神经疾病领域新疗法的不断涌现，都清晰地表明，尽管道路崎岖，但顶峰并非遥不可及。

只是这一次，顾得了短期顾不了长期的阿斯利康，选择战略性放弃了这一方向。

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有人辞官归故乡，有人星夜赴考场

此次AZ停掉的CNS管线，其中最重要的三款产品：治疗阿尔茨海默病的MEDI1814（抗β淀粉样蛋白单抗）、偏头痛的 MEDI0618（PAR2抗体） 以及糖尿病神经痛的 MEDI7352（NGF/TNF双抗）。

除了战略选择的问题，直接原因还是没有看到令人欣慰的临床数据。AZ虽说考虑后续的项目开发及合作机会，但这大概率只是说给市场听的“客气话”，尘封是其最后归宿。

过去十年，关掉CNS领域的大厂其实不在少数。

辉瑞在经历AD和亨廷顿病药物失败后，于2018年决定停止神经科学药物的早期发现和开发，裁减约300个职位。

值得注意的是，P司将部分管线资产剥离成立了由贝恩资本支持的Cerevel Therapeutics公司，保留了25%的股份，最后这家公司于2023年被艾伯维收购，也就是前文提到的那个87亿美元的收购。

安进在2019年底终止了精神分裂症和AD项目后，几乎就完全退出了神经科学领域，理由和AZ差不多，表示对疾病理解的“相当初级”、开发周期长、不确定性高，并把目光聚焦在肿瘤、炎症等领域有更明确的机会。

就连诺华这种“多线押注”的选手，在2011年年度宣布彻底关闭其位于瑞士巴塞尔总部的神经科学研究机构后，也再不提这一方向。

赛诺菲全面All-in自免之后，十年前放弃的CNS领域，也再也没上过桌；默沙东也在很久之前就宣布收缩这一领域；GSK更是早在2010年就退出了部分CNS产品研发；罗氏在CNS领域失败的产品和肿瘤的数量差不多......

只有BMS，于2010年宣布战略性调整中枢神经领域之外，在2023年年底，又花了140亿美元现金收购中枢神经系统药物制造商Karuna Therapeutics，瞄准Karuna旗下进入FDA审评程序的精神分裂症药物KarXT。

这个再鼎拥有中国区权益的重磅产品，去年成功进入全球TOP100名单，虽然其最新的辅助用于治疗精分的三期临床失败，但不影响其作为该领域的重磅新品。也算是为BMS最近几年的流年不利扳回来一局。

不过，最近几年，以礼来、勃健，以及卫材为代表的几家药企在阿尔兹海默症和ALS领域的产品突破，比如Lecanemab和Donanemab ，也算是为这几年走下坡路CNS抬了抬估值。

其中，Vertex 的Suzetrigine (VX-548)作为一种选择性NaV1.8抑制剂，开辟了非阿片类急性疼痛治疗的新方向，已获FDA批准，算是该领域另外一个还算振奋的消息。

近年部分已获批的重磅CNS药物

而除了BMS和艾伯维，今年年初强生宣布以146亿美元全资收购Intra-Cellular，也刷新了近两年来生物科技领域金额的并购交易金额。一系列重磅交易，也让CNS这个治疗领域重新回到市场视野。

而巨头们的“撤退-创新-回归/整合”的共舞，构成了当前CNS领域复苏的核心动力，有望推动下一波突破性疗法的诞生。

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本土的种子选手们

中国严峻的老龄化进程之下，CNS治疗药物市场潜力巨大且增长迅速。机构的预测，2022年市场规模约为169亿美元，预计到2030年将增长至311亿美元，年复合增长率（CAGR）接近8%，要比全球快一丢丢。

国内的CNS玩家，除了绿谷971这个”特殊案例“，大抵上都是通过由仿转创的路径。

比如京新，作为仿制药大户，在左乙拉西坦、舍曲林两个大品种拿到首仿后，这两年也在积极布局CNS新品，包括新型苯二氮草受体激动剂地达西尼（失眠）、多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂JX11502MA（精分）、JX2105（帕金森）、JBPOS0101(癫痫）。

先声很早之前以其脑卒中药物必存（依达拉奉右莰醇注射液）和先必新（依达拉奉舌下片）闻名，这两年在神经系统疾病领域持续投入，进度比较快的是其与瑞士Idorsia 公司合作的新型抗失眠药盐酸达利雷生。

海思科俗称小恒瑞，二者在麻醉镇痛领域都有着比较深的布局。不过，恒瑞这两年也在尝试用抗体平台去切入阿尔兹海默症领域，但是目前没看到比较积极的数据。

绿叶制药，在CNS领域布局深厚，其最值得称道点在于借助高端制剂平台，开发的一系列经典产品的创新制剂产品。这一技术开发路径，最大的点在于能避免CNS领域创新药开发的高难度，确定性会更高，并且有临床增量。

目前公司，借助这一路径完成了多项进展，包括登录FDA——利培酮微球注射剂Rykindo（瑞可妥）是首个在美国获批上市的由中国企业自主研发的CNS新药，用于治疗精神分裂症。此外，公司还有自主研发的1类新药若欣林（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片），已于2022年底在中国获批用于治疗重度抑郁症（MDD）。

总的来说，中国CNS领域的特点是市场需求相对比例更高，这两年日益完善的研发基础设施，也让一些CNS新品有发挥空间，只是国内在CNS新药研发领域的积累还不是很多，但未来在BD及CNS新药商业化上崭露头角不是没有可能。

这一次，阿斯利康的战略性放弃，一定程度上强化了CNS新药开发的风险。但在国内创新药“低垂的果实”被摘得差不多之后，如何凭借更好的技术平台、更开放的合作模式和国内特有的攻坚能力，去在全球范围里完成新的突破，是国内创新药企能去做的事情。

只是，尽量要少一些“971”这类的品种。

（转自：药闻社）