转自：生物谷（维权）

磁共振成像（MRI）作为现代医学的重要诊断工具，其清晰的影像质量在很大程度上依赖于钆基对比剂（GBCAs）的使用。这些对比剂通过增强组织对比度，帮助医生更准确地识别病变。然而，近年来，关于GBCAs在人体内的安全性问题逐渐引起关注。

近期发表在Magnetic Resonance Imaging杂志上的一项研究指出，钆从MRI对比剂中沉淀可能是其毒性的关键因素。这一发现为我们理解GBCAs的潜在风险提供了新的视角。该研究题为“Precipitation of gadolinium from magnetic resonance imaging contrast agents may be the Brass tacks of toxicity”。

研究背景：钆基对比剂的双面性

钆是一种稀土金属，因其独特的磁性特性，被广泛应用于MRI对比剂中。在对比剂中，钆通常以螯合形式存在，即通过化学方式与有机分子结合，形成稳定的复合物，以防止其自由离子对人体产生毒性。

然而，研究发现，并非所有注射的GBCAs都会完全排出体外，部分钆可能在体内滞留，尤其是在大脑、骨骼和皮肤等组织中。这种沉积的钆是否会对人体健康产生长期影响，成为了研究的热点问题。此外，当前的研究主要集中于酸性环境和内源性金属的作用，而生物环境对GBCAs分解的影响尚未充分研究。

研究方法：深入探究钆沉积的形成过程

研究团队模拟了人体内酸性环境中钆基对比剂与草酸反应生成沉淀的过程，以探索钆沉积的机制。

1. 实验试剂与配制方法

对比剂：Dotarem（环状GBCAs）；Omniscan（线性GBCAs）；Gadoteric acid（未配制的对比剂），用NaOH溶解后调配至所需浓度。

其他关键试剂：

草酸（≥99%）和牛血清白蛋白（BSA，≥98%）；氢氧化钾与氯化钾为ACS分析纯。

2. 实验体系设计

实验反应在1.5 mL体积的聚苯乙烯比色皿中进行；首先加入除对比剂以外的所有试剂，然后迅速加入对比剂并混匀；沉淀的形成通过605 nm波长下的分光光度法进行实时监测，使用Eppendorf Biospectrometer完成；pH值确保反应环境接近体内溶酶体的酸性条件（pH 1.27–4.15）。

3. 数据分析

反应延迟时间（td）和表观沉淀速率常数（kₚᵣₑcᵢₚ,obs）通过拟合沉淀曲线得到；每项实验均进行了三次独立重复，取平均值以确保精度；对于pH相关实验，每种条件制备两个样本，一个用于动力学测量，另一个用于pH即时测定。

4. 沉淀物表征方法

为分析沉淀的性质，研究者将Omniscan或Dotarem（终浓度为166.6 mM）与草酸（333.3 mM）混合后生成沉淀，并按如下方式处理：

反应时间：Omniscan沉淀反应持续1小时，Dotarem沉淀反应则持续一整夜；

样本洗涤与干燥：沉淀经离心收集后，依次用水和甲醇反复洗涤，并在空气中干燥数日；

5. 检测手段：

X射线光电子能谱（XPS）：用于分析沉淀中元素的化学状态；

扫描电子显微镜（SEM）：用于观察沉淀颗粒的微观形态；

热重分析（TGA）：在氮气环境下从室温加热至800°C，监测沉淀的热稳定性和组成；

元素分析：由专业公司（Atlantic Microlabs, Inc.）完成，提供钆含量的准确定量数据。

研究结果

本研究系统分析了两种常用 MRI 造影剂（Omniscan 和 Dotarem）与草酸之间的反应行为。

首先，Omniscan 与草酸在水溶液中迅速反应，几乎无延迟地生成白色沉淀。多种光谱和元素分析确认该沉淀为草酸钆（Gd₂(C₂O₄)₃）。相比之下，Dotarem 与草酸反应速率较慢，表现出明显的双阶段反应过程：第一阶段为草酸与螯合态钆形成中间配合物，随后逐渐释放出游离钆，与过量草酸生成沉淀，最终产物结构与 Omniscan 类似。

温度对反应具有促进作用：从 25°C 升至 37°C 明显加快沉淀形成速率，提示该反应在生理温度下具备一定活性。浓度实验显示，草酸和 Dotarem 浓度均与沉淀生成速率呈正相关，尤其是草酸的自由浓度对反应速度影响更大。

图3：166.7 mM Omniscan（ A）和 166.7 mM 氯化钆/草酸（B）与草酸（333.3 mM）的反应产物的 X 射线光电子能谱 (XPS) 测量。

加入人血清白蛋白（BSA）后，Dotarem 的沉淀形成反应明显加快，并大幅缩短反应初始延迟时间，表明蛋白质可能在生理环境中加速螯合物分解与钆沉积。

此外，pH 对反应具有调控作用：低 pH 有利于反应进行，而高 pH 条件下沉淀难以生成。但即便在中性至弱碱环境下，BSA 仍可部分恢复反应活性。

最后，Dotarem 反应生成的沉淀中检测到 meglumine（辅料成分）来源的氮元素，说明其也可参与沉淀共结晶。改用无辅料配方的 gadoteric acid 后，生成沉淀为更纯净的草酸钆。

总结

本研究揭示，MRI造影剂中的钆可在体内与内源性草酸反应形成草酸钆沉淀，尤其在酸性及蛋白质存在的环境中反应加速，提示细胞内尤其是溶酶体内可能是钆解离与沉积的重要场所。尽管螯合剂稳定性高，如Omniscan和Dotarem仍在生理条件下发生降解，释放自由钆离子并形成纳米颗粒，可能与肾损伤、系统性纤维化等毒性反应相关。该研究首次提供了钆在体内转化为不溶颗粒的化学机制，为解释其慢性毒性提供了依据。

这些发现为理解GBCAs在体内的稳定性和钆沉积的机制提供了新的视角，强调了在临床使用中选择更稳定的环状GBCAs的重要性，以降低潜在的毒性风险。未来应关注钆纳米颗粒的形成、生物分布及其致病潜力，发展更安全的造影剂及应对策略。

参考文献：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0730725X25000670#s0060

撰写｜Catherine

编辑｜小饼干

来源｜梅斯学术

（转自：生物谷）