（来源：氨基观察）

转自：氨基观察

作者 | 沙晓威

即使身处竞争日益激烈的靶向药时代，奥希替尼依旧十分能打：2025年一季度营收达16.79亿美元，同比增长8%。

然而，王座之下，暗流汹涌。躲不过的耐药性、双抗的突围，挑战不断，奥希替尼被迫开启了一场自我迭代进化。

就在不久前的7月21日，阿斯利康宣布，奥希替尼联合化疗在一线局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中，与单独使用奥希替尼相比，总体生存期（OS）显著改善。

达纳‑法伯癌症研究所的Pasi Jänne博士评价:“最新结果支持奥希替尼无论是单药还是与化疗联合使用，均可作为一线标准治疗方案”。

从单药治疗到构建联合平台，再到重塑EGFR突变NSCLC新辅助治疗格局，奥希替尼的故事，还远没有结束。

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药王的烦恼

奥希替尼也有烦恼。

这位“三代EGFR-TKI药王”的日子已不复当初的从容。EGFR突变NSCLC战场上，危机四伏。其中，最具威胁的挑战者来自强生的埃万妥单抗+拉泽替尼。

2024年强生公布的III期MARIPOSA研究结果显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼组合在EGFR突变NSCLC中实现中位PFS 25.8个月，相较奥希替尼的16.7个月，延长近9个月，并使疾病进展风险降低30%。目前，该联合疗法已经获得FDA与EMA批准，正面叫板奥希替尼。

让奥希替尼感到压力的，不仅是该竞品在延长生存期上的优势，而是在解决耐药问题上的表现。

此前CHRYSALIS研究扩增队列数据显示，拉泽替尼联合埃万妥单抗治疗奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者，客观缓解率达36%。

其中，对于存在明确EGFR/MET耐药变异的患者，如EGFR C797S、MET扩增、MET 14外显子跳跃突变的患者客观缓解率达47%。

不过，该组合也存在短板。输液反应、皮疹等副作用明显，且总生存期最终数据未公布，依赖注射的给药方式也降低了患者依从性。

除了要面对层出不穷的对手，EGFR-TKIs耐药也是奥希替尼无法回避的问题。虽然以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI出现，克服了因T790M突变引起的敏感性降低问题，但耐药的产生还是不能避免。

真实世界中奥希替尼继发耐药机制更复杂。15%的患者存在MET扩增，HER2变异，IGF1R通路的激活，AXL上调等旁路路径激活。

更严重是，多种耐药机制常同时存在，形成“异质耐药克隆”，导致单一药物在耐药后期几乎失效。

异质性耐药问题，同样波及了奥希替尼在新辅助治疗中的应用。

过去几年，可切除NSCLC的手术治疗进展甚微。新辅助治疗被认为是延长可切除NSCLC患者生存时间的一种关键路径。

把奥希替尼提前到手术前，试图在早期治疗微转移疾病，降低术后复发率，然而现实数据给出的却不是“惊喜”。

无论是NEOS，还是JCO 2期研究均指向同一结果：客观缓解率与术后持平（ORR 44~71%），病理缓解不足（MPR 10~24%，pCR 0~3.6%）。

显然，奥希替尼单药并未在可手术人群中复制晚期“压倒性疗效”，反而提前暴露了C797X、TP53突变耐药窗口。

在病理缓解这一硬终点上，CheckMate 816研究中，纳武利尤单抗+化疗组合已把pCR提高到24%，MPR拉到37%。

总而言之，面对激烈的竞争，奥希替尼必须持续升级。

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联合疗法突围

面对重重压力，奥希替尼选择以联合疗法寻求突破。从最近几年的临床试验来看，奥希替尼把联合做到了极致，在多个战场同步打响联合革命。

为了摆脱耐药的困境，奥希替尼首先想到的是与现有的药物进行“互补”组合。

奥希替尼的出现，很大程度解决了吉非替尼这类一代EGFR-TK1因T790M耐药的问题，其实反过来，吉非替尼对奥希替尼 C797S耐药也有活性。

带着这个想法，一项吉非替尼联用奥希替尼的临床研究自2017年就启动了。中期实验结果显示，双TKI组合副作用可耐受，ORR为89%。

除了EGFR-TKI内部的联合，奥希替尼联合疗法的另一个核心思路是“靶点累积”。典型如与赛沃替尼的联用，针对奥希替尼治疗后或术后MET扩增这一耐药路径。

从SACHI中国3期临床结果来看，赛沃替尼联合奥希替尼组患者经研究者评估的PFS显著延长（8.2个月vs4.5个月），ORR更高（63.2% vs 36.2%）。

前不久，该组合已在中国获批，用于EGFR突变+MET扩增患者。

而与TROP2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd）的合作，是奥希替尼解决难治性问题的新思路，即不依赖耐药机制，而寻求药物的普适性联合。

在今年的ELCC大会上，Dato-DXd联合奥希替尼治疗进展的EGFR突变晚期NSCLC患者的临床结果引人注目。

在68例疗效可评估患者中，奥希替尼联合6mg/kg Dato-DXd的中位PFS为11.7个月，且治疗9个月时的持续缓解率高达64%。

Dato-DXd与奥希替尼的联合策略并非全新概念，此前艾伯维的ADC药物Teliso-V与奥希替尼联合时也证实能增强疗效。

两者共同印证了TKI+ADC联合模式在难治性耐药场景中的获益潜力，也进一步拓宽了奥希替尼疗法的应用边界，但奥希替尼的联合远不止于此。

面对强生的正面硬刚，阿斯利康必须回应，而其选择的是与化疗联合。

7月21日，阿斯利康宣布，奥希替尼联合化疗在一线局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中，与单独使用奥希替尼相比，OS显著改善，疾病进展或死亡风险降低38%。

该组合的成功源于多重效应累积。培美曲塞对EGFR突变型肺癌有协同作用，可清除奥希替尼难以触及的EGFR野生型耐药克隆，同时奥希替尼安全性容忍度高，能兼容化疗耐受。

相比之下，强生组合的毒性问题和注射给药劣势，更凸显了奥希替尼“口服+化疗”方案的依从优势。

奥希替尼的联合探索不仅局限于进展期治疗，其在新辅助阶段的布局也正在尝试改写肺癌治疗路径。

6月2日，NeoADAURA研究在ASCO以口头报告形式公布。

研究显示，奥希替尼无论单药还是联合化疗，在术前治疗中的MPR均显著优于单纯化疗组：分别为26%、25%、2%，pCR率也达到9%（单药）和4%（联合组），远超传统标准。

这是首次有TKI药物在术前阶段展现清晰的病理改善信号，意味着奥希替尼将疾病控制窗口前移，有望在新辅助治疗中打开新一轮增长曲线。

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下一代联合开启新时代

显然，阿斯利康的野心，是让奥希替尼从单一EGFR-TKI进化为肺癌联合治疗平台。

从2023年启动的“肺癌靶向联合科研合作专项”来看，正是以奥希替尼为基础，目前已经与3家国内药企达成了合作，10多家药企提出了合作申请。而如果查看相关临床情况，目前共有20余项奥希替尼联合疗法项目正在推进。

如上图所示，相当一部分的试验申请机构并非阿斯利康，而是多家药企或医院探索更多联合路径。这不仅反映了奥希替尼在临床中的核心地位，也侧面证明其“平台化潜力”获得了产业端的普遍认可。

而在一众联合路径中，ADC对NSCLC来说仍是相对较新的治疗方向，但其特有的靶向杀伤机制，为联合疗法提供了更大空间。

小分子TKI与ADC之间毒性几乎没有重叠，这使得两者在联合治疗中更容易实现安全性与疗效之间的平衡。奥希替尼联合Dato-DXd的多项研究正在验证这一点。

在阿斯利康主导的ORCHARD平台研究中，纳入了一线奥希替尼治疗后进展的EGFR突变患者，接受奥希替尼联合不同剂量的Dato-DXd治疗。结果显示，6 mg/kg组患者的中位PFS达11.7个月，ORR为36%，治疗9个月时的持续缓解率高达64%，部分患者疗效持续超过20个月。

更进一步的III期试验也在推进之中。在TROPION-Lung15研究中，奥希替尼联合Dato-DXd将与化疗方案进行正面对比，检验其在奥希替尼耐药人群中的替代潜力。

而在刚刚启动的TROPION-Lung14中，该组合更是直接进入EGFR突变NSCLC的一线治疗赛道，若取得阳性结果，或改变EGFR突变晚期NSCLC一线治疗格局。

ORCHARD的延伸研究，再次证明阿斯利康并不满足于将Dato-DXd作为奥希替尼的“耐药补丁”，而是建立覆盖一线到进展期的完整联合策略。

值得一提的是，2025年6月，FDA已授予该组合优先审评资格，用于既往奥希替尼治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者，结果顺利或将成为该领域首个获批的TKI+ADC组合。

而lung 02这项Ib期研究聚焦于无EGFR/ALK等驱动基因突变的晚期NSCLC患者，评估TROP2 ADC（Dato-DXd）联合帕博利珠单抗±含铂化疗的一线疗效与安全性。尽管尚处早期阶段，但已有数据提示该组合有望为无驱动突变人群带来新的治疗机会。

这一策略也为未来的更多组合疗法打开了想象空间，阿斯利康对奥希替尼的定位早已不再是“经典TKI”，而是一个向各类新机制延展的“靶向平台”。

阿斯利康此前发布的2030战略展望中，奥希替尼被明确列为“关键增长药物”之一，其作为多靶点组合研究的核心支点，连接靶向、ADC、化疗甚至免疫治疗持续参与20多项全球多中心临床研究。

对于奥希替尼来说，这不仅意味着走出单药寿命的焦虑，其在多个联合方向的探索，从耐药补救到一线冲锋，从晚期到新辅助，也正在构成肺癌治疗生态进化史的一个核心。

奥希替尼的故事，还远没有结束。毕竟，能够定义王者的从来不是王座，而是进化力。