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（来源：医学界）

转自：医学界

撰文 | 燕小六

责编丨汪   航

长期以来，膀胱全切是中晚期膀胱癌的主要保命方法。但相关手术难度大、时间长，术后患者需辅助排尿，不少人得终身挂尿袋、生活质量非常差，有些后期还会导致肾功能受损。

有没有一种可能，既控制癌症、达到临床治愈，又能保留膀胱和功能？

对于这个医患关心的学术难题，湖南省人民医院副院长、泌尿外科学科带头人祖雄兵教授及其团队做了多年尝试。

日前，他和团队在iMeta（IF=33.2）发文，提出一种“基于新辅助免疫治疗联合疗法的保膀胱综合方案（Neoimmu-CMT）”。结果显示，针对中晚期膀胱癌，该方案疗效显著，能给予患者“有尊严活下去的可能”。

“这是我们成体系研究的一部分。”7月7日，祖雄兵教授告诉“医学界”，他和团队已成功构建多个膀胱癌真实世界队列，完成多项回顾性真实世界研究，并构建出一套中晚期膀胱癌保膀胱的“中国模式”。

新老方法对比，哪个更优？

祖雄兵教授告诉“医学界”，最新文章是一项多中心的回顾性真实世界队列研究，共纳入14家医院、163名肌层浸润性膀胱癌患者。

根据肿瘤组织是否侵犯膀胱肌层，膀胱癌可分为非肌层浸润性和肌层浸润性。“后者是老百姓理解的中晚期膀胱癌，原则上要做根治性膀胱全切。若患者是男性，要切掉前列腺、精囊腺等；针对女性患者，则要切除子宫、阴道前壁等部位。”祖雄兵教授解释。

在最新研究中，163名患者源于3个不同的治疗亚组，分别是Neoimmu-CMT组、三联疗法（TMT）组，以及新辅助化疗联合疗法组。所有患者经治后都保留了膀胱。

其中，Neoimmu-CMT组是指新辅助免疫治疗联合抗体偶联药物（ADC）或化疗。

而TMT由美国学者于上世纪八十年代提出，是膀胱癌保留器官的经典方案，需最大限度地经尿道膀胱肿瘤切除（TURBT）后立即行同期放化疗。

美国团队的随访显示，TMT治疗在控制癌症进展、保留器官和功能方面非常有效。但其筛选患者的标准非常严格，包括没有广泛病灶、肿块直径不超过3厘米，没有合并原位癌等。

此外，50%的患者不适合以顺铂为基础的化疗。而放疗引起的盆腔纤维化会增加手术难度等，这些也限制TMT在临床运用。

祖雄兵教授的最新研究旨在验证Neoimmu-CMT相较于TMT等疗法的可行性和有效性，识别合适的候选患者。

结果让团队大为振奋：在肌层浸润性膀胱癌患者中，Neoimmu-CMT与TMT在无病生存期（DFS）、膀胱完整无病生存期（BI-DFS）或总生存期（OS）等方面，没有显著差异。但前者的副作用更少。

相较于新辅助化疗组，Neoimmu-CMT的疗效明显更优。这或与免疫疗法的持久影响有关。

这一研究还复盘了达到影像学完全缓解（CT或MRI复查肿瘤消失）的患者情况，发现免疫疗法联合ADC或化疗，最终疗效相似。

基于此，祖雄兵教授及团队大胆地提出一个新思路：针对Neoimmu-CMT治疗后，复查CT、MRI看不到肿瘤病灶的患者，或可以基于患者个体需求，大胆地开展保膀胱、保功能治疗，不用做膀胱全切。

这一方案较TMT而言，适应患者群体更多、筛选更宽泛。“这也是iMeta对此感兴趣的原因之一。”祖雄兵教授说，未来，团队计划每5年随访一次，希望有一天能取代TMT，奠定中国在全球膀胱癌诊疗中的绝对权威地位。

成系列的研究，或将改变临床诊疗模式

“医学界”了解到，迄今，祖雄兵教授及团队已建立4个真实世界队列。其中400多例中晚期膀胱癌患者成功保住器官，随访中位数在2-3年。与之相关的论文先后发表在《细胞》子刊、iMeta等期刊上。

“最早，我们做的是新辅助化疗队列。然后，我们开始在新辅助免疫治疗联合化疗的队列中，观察效果。针对那些生活质量差、不能做化疗的患者，我们又建起单用新辅助免疫治疗的队列。”祖雄兵教授告诉“医学界”。

2022年，祖雄兵教授团队牵头完成涉及15个中心的膀胱癌新辅助治疗真实世界队列研究。这在国内外尚属首次。

该研究平行比较前述3个队列的疗效与安全性差异，证明新辅助免疫联合化疗效果更佳（60%应答率）、安全可控。成果发表于《细胞》子刊（IF=14.3，入选ESI高被引论文），获得当年度Cell Press“最受欢迎中国论文奖”，被EAU指南、NCCN指南、《新英格兰医学杂志》《肿瘤学年鉴》等正面引用。

“传统化疗会用到顺铂等药物，在杀死癌细胞的同时，也杀伤正常细胞，副作用较大。ADC等新型靶向药物只对癌细胞有杀伤作用，能减少化疗副作用。”祖雄兵教授告诉“医学界”，于是他们做了第4个队列，将那些不适合传统化疗、癌细胞又表达特定分子的患者归入其中，开始观察靶向药物联合免疫治疗的效用。

相关成果在今年3月发表于iMeta，并入选为当期封面图片。其内容显示，靶向药物联合免疫治疗能将整体应答率，进一步提升至75.5%，不仅极大拓展膀胱癌新辅助治疗策略，更为顺铂不耐受患者提供了全新选择。

让祖雄兵教授等人欣喜的是，随访4个队列发现，近一半患者经过相应治疗能达成“影像学无瘤”。其中，靶向药物联合免疫治疗的效果最明显。

“这就引起我们的另一个思考，针对所有新辅助治疗后影像学无瘤者，能保膀胱吗？”祖雄兵教授解释，碍于微小病灶的检出难题，国际指南过往认为，此类患者原则上要切除膀胱。

他们又回到队列中寻找答案。团队分析了一批严格遵循国际指南治疗的患者数据。针对新辅助治疗后影像完全缓解的患者，其全切术后病理样本的分析显示，90%者的病理结果为阴性。也就是说，切下来的膀胱及盆腔淋巴结里没有癌细胞。

“我们因此强烈建议新辅助治疗后符合条件的病人保器官。”祖雄兵教授笑着告诉“医学界”，在其随访中，400例保住膀胱的患者虽然源于不同队列，但仅少数人后续出现早期复发、需要局部切除。而国际经验显示，新辅助治疗仅需4个疗程、历时2个半月左右，不会耽误患者预后。

如今，祖雄兵教授及团队已经有了进一步研究计划。首先是要找到生物标志物，旨在提前预测哪些患者对新辅助治疗更敏感。

iMeta最新研究对此也有涉及。该文称，这是相关领域首篇基于单细胞测序、探索肿瘤微环境，以筛选敏感患者的研究，为临床筛选保膀胱获益人群、提供关键指导。

其次，他想找到免疫治疗失效的答案。

他告诉“医学界”，免疫治疗大多会形成“记忆”，即一次有效、终身有效。但在真实世界中，有些患者会出现“后期获得性耐药”，即基因环境改变导致耐药，也叫免疫治疗获得性耐药。

“若是能解决这些问题，中晚期膀胱癌患者的生存情况，或将进一步提升。患者预后、保膀胱机会也会改善，能减轻国家医疗负担。”祖雄兵教授说。

更好的诊疗方法如何落地？

目前，祖雄兵教授团队的系列研究已通过中国膀胱癌联盟、ASCO、ESMO、国际泌尿外科学会（SIU）、中华医学会等平台广泛推广，并在不少医院落地。祖雄兵教授本人也时常在湖南省内及全国，巡讲新辅助治疗的有效性。

“我们的研究有局限性，包括回顾性设计固有的偏倚，随访时间仍然较短，样本量有限。下一步就是要做大样本量，持续随访以完善长期疗效数据，加大成果推广力度以惠及更广泛患者群体。”祖雄兵教授说。

他给团队定下“硬指标”，力争要将系列研究发上四大刊。“我跟团队讲，医学是讲究循证的，我们要为膀胱癌诊疗提供高质量证据。”

而在对外沟通、汇报中，祖雄兵教授发现，即使在上海、北京等大三甲，仍有医生脱离国际指南，开展膀胱癌治疗。首当其冲的就是，患者明明适合先做新辅助化疗或免疫治疗，却跳过这一环节、被直接推上手术台。

他告诉“医学界”，其中原因复杂。一方面，有些医院医生对药物治疗的经验不足，他们担心药物副作用，或害怕患者在此期间出现病情进展，于是不敢先做新辅助治疗。

另一方面，癌症内外科治疗归属不同科室。考虑到疾病诊疗的绩效考核等，医生在选择治疗方案时，难免会夹杂一些现实因素。

“要实现内外科治疗融合，学科带头人首先得认可这样的观念、大力支持。”祖雄兵教授强调，癌症治疗已经进入新阶段，即强调保器官、保功能，这是相关治疗领域的大趋势。临床医生应该顺应这种趋势，积极推进多学科协作、实现技术创新。

参考文献：

1.Jiao Hu, et al. Neoadjuvant immunotherapy driven bladder preservation for muscle invasive bladder cancer. iMeta. First published: 30 June 2025. doi.org/10.1002/imt2.70063

2.湖南省人民医院官网

3.中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识. 中华肿瘤杂志. 2022, 44(3):209-218. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220113-00035.

4.Hu J, et al. Neoadjuvant immunotherapy, chemotherapy, and combination therapy in muscle-invasive bladder cancer: a multi-center real-world retrospective study. Cell Rep Med 2022;3:100785-100785. doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100785