转自：PharmaBlock药石科技

近日，药石科技制剂开发部资深研究员徐雯云通过和梅特勒联合直播分享了药物冷冻干燥技术的原理机制和开发应用。作为医药研发服务中的一项重要技术能力，冷冻干燥在热敏性药物研发与生产中发挥着关键作用。

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冷冻干燥技术的核心：低温下的脱水技术

冷冻干燥（Lyophilization）的核心逻辑是“低温脱水”——通过先将物料冻结为固态，再在真空环境中使冰直接升华为水蒸气（不经过液态阶段），最终实现物料干燥。徐雯云在直播中强调，这种技术的独特价值在于低温环境可最大限度保护热敏性成分，如生物制剂、蛋白质类药物等，避免其因高温降解，同时能延长产品保质期，且干燥后的产品具有疏松多孔的特性，复溶速度快，便于后续使用。

当然，该技术也存在一定局限：设备初期投入较高，运行与维护成本不菲，且工艺操作需专业人员把控。但在制药领域，对于稳定性要求高、热敏性强的制剂而言，这些成本投入是保障产品质量的必要前提。

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技术原理：基于水的相态变化规律

冷冻干燥的原理可通过水的三相图清晰阐释。徐雯云介绍，水在不同温度与压力下存在固态、液态、气态三种相态，其三相点为 0.6kPa、0.01℃——在此条件下，三种相态共存。而冷冻干燥的核心即利用三相点以下的特性：当压力低于三相点时，冰可直接升华为水蒸气，无需经过液态，从而实现“脱水不液化”的目标。

此外，冰的蒸汽压力是控制干燥效率的关键参数。若环境中水蒸气分压低于对应温度下冰的蒸汽压力，冰便会持续升华。例如，-30℃时冰的蒸汽压力为 0.370mbar，此时若将腔体压力控制在 0.1mbar以下，两者的差值会形成升华驱动力，压力差越大，干燥效率越高。

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真空冷冻干燥设备构造

隔板传热系统：以金属隔板为载体，通过硅油循环（由压缩机调控降温、电加热系统调控升温）控制搁板温度（最低可达-60℃），进而精准调节物料的冻结与加热过程。

冷凝器捕集系统：核心为低温冷阱，其温度可低至-75℃以下，能将升华产生的水蒸气快速冷凝为固态冰，避免水蒸气在腔体内循环影响干燥效果。

真空系统：通过真空泵将腔体压力降至高真空状态，为冰的升华提供必要的低压环境。针对无菌制剂生产，设备还配备腔体消毒系统与内部喷淋装置，确保符合GMP要求。

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真空冷冻干燥基本过程

冷冻干燥的完整流程可分为三个关键阶段，各阶段需严格控制参数以保障效果：

预冻阶段：将物料降温至-45℃左右，使其完全冻结。此阶段需避免过冷现象（温度低于冰点但未结冰），否则可能导致后续真空环境下出现起泡、药饼收缩或成分不均。需在最终冻结温度下保持一段时间，确保物料完全凝固。

升华干燥（一次干燥）阶段：物料冻结后，抽真空至设定压力，逐步将搁板温度升至-10℃左右，使冻结的自由水（可冻结水）升华去除。此阶段需控制腔体压力低于对应温度下冰的蒸汽压力，以提升升华效率。

解析干燥（二次干燥）阶段：针对物料表面残留的不可冻结吸附水，通过升温（如升至30℃）与控制低压环境，使其通过解析作用蒸发去除，直至产品达到目标含水量。

冷冻干燥技术是药石科技制剂服务体系的重要组成部分。依托这项技术，药石科技可为客户提供从制剂处方开发、工艺优化到中试及商业化生产的全流程服务：针对热敏性药物，设计定制化冻干工艺，解决制剂稳定性问题；通过工艺放大研究，确保实验室小试工艺向商业化生产平滑转移；结合合规体系，保障制剂生产符合国内外法规要求。

自2008年投入运营以来，药石科技已成功与全球几乎所有排名前二十的制药公司及数百家中小型生物技术公司达成合作。药石科技的业务源自其新颖、独特且具有前瞻性的分子砌块，这些分子砌块对药物发现的推进起到关键作用；随着运用这些分子砌块的候选化合物进入临床开发和商业化阶段，药石科技成功开发了数千种分子砌块产品的放大工艺，并实现规模化生产，从而帮助客户迅速推进药物开发项目。凭借在分子砌块领域的深厚积累、客户的高度信赖，以及上游原料供应和化学经验等独特优势，药石科技不断拓展业务领域，为药物发现提供化学研发服务，为临床前、临床开发和商业化项目提供高效、高品质的中间体、原料药和药物制剂的工艺开发和生产服务。同时，公司整合多年来在连续流化学、微填充床技术、催化技术、智能制造等前沿技术上的能力积累，积极探索生物医药领域绿色、安全和智能化的先进制造及服务模式，促进行业创新发展。

（转自：PharmaBlock药石科技）