今年年初，对仿制药药效的质疑，一度成为人们热议的话题。

人们依稀记得2018年，有一部现实主义题材的现象级电影《我不是药神》曾经热映。上映首周票房就突破了10亿元人民币。那时候许多人开始认识“仿制药”的概念，知道它可以成为价格高昂的药物的替代品，救人性命。

许多人不知道的是，这不是一个新话题。

就在《我不是药神》放映的第二年，美国书店里出现了一本非虚构作品《仿制药的真相（谎言之瓶）》。该书的作者是美国调查记者凯瑟琳·埃班（Katherine Eban）。她本科毕业于常青藤名校布朗大学，并以罗德学者的身份获得了牛津大学的英国文学硕士学位。凯瑟琳·埃班是一位十分优秀的调查记者，长期关注两个领域：国土安全以及医疗健康领域。她的这部纪实作品，通过长达十年、在四个大洲对患者、医生、药监机构、举报人和仿制药制造商的深入采访，描绘出一个跨国、跨行业的复杂图景，揭示了仿制药制造过程中的造假行为、监管漏洞和由此带来的潜在公共健康危机。

作者凯瑟琳说，她试图回答一个问题：我们吃进嘴里的药，到底出了什么问题？

撰文

｜邵鹏

作者: [美] 凯瑟琳·埃班

译者: 高天羽

博集天卷｜民主与建设出版社

2020年10月

克利夫兰诊所的可疑药品

患者们对于仿制药和专利药物的想象是这样的：在一个药物还在专利期中的时候，制药企业会大赚特赚利润，而其他企业因为法律壁垒不能生产这种药物。一旦专利期到了，因为专利的信息早已公开，其他企业就可以迅速按照专利的信息快速生产药物，使得价格更为低廉，让患者和他们的家庭受益。大型制药企业利欲熏心，做的就是宁可忽视民众的需要，也要赚取利润的勾当。生产仿制药的公司，则挣扎着为民众伸张正义。政府呢，他们为什么不顾百姓的福祉？因为政客们与大企业蛇鼠一窝，沆瀣一气。

而事实远比这复杂得多。在上述每一个环节上，都比这复杂得多。

埃班的书里，讲述了一个发生在克利夫兰诊所的真实故事。

克利夫兰是美国俄亥俄州一座曾经繁荣程度超过纽约的城市。这座美国工业的诞生地在制造业走下坡路之后开始衰落，但位于该城市的克利夫兰诊所却一直是美国最著名的医疗机构之一。尤其是它在心脏病学、心血管外科等领域一直在医疗机构排名中稳居榜首。

在克利夫兰诊所工作的心脏外科医生哈利·利弗接到一个电话，他的一个患心脏病的亲戚在服用了一种利尿剂呋塞米之后，好像没有任何效果，反而让患者的体液无法排出，导致病情恶化。利弗医生问他：“你吃的药是哪一家药厂生产的？”亲戚看着药瓶的标签回答：“印度，兰伯西”。利弗马上给他换了一种由一家以色列公司生产的产品，那位亲戚排出了15磅的液体。

这样的问题在利弗和他的同事们那里不断地出现。有些情况甚至严重到让一些患者病情加重到不得不接受心脏移植。最终，克利夫兰诊所的医生和药剂师们不得已建立了一个黑名单，避免让患者们使用来自某些生产商的可疑药品。这些药品，都是仿制药。与此形成对照的是，使用仿制药无效的患者换上品牌药物之后，病情就立刻得到了好转。

仿制药，究竟有什么问题？

仿制药登上历史舞台

仿制药究竟是穷人的救命稻草，还是钻了空子大赚利润的黑心商人偷窃专利的结果？它究竟是怎么来的？作者埃班在书里细致梳理了仿制药出现、并登上历史舞台的过程。

1982年，美国国家疾病控制中心命名了一种新的疾病：获得性免疫缺陷综合征，也就是今天人们熟知的艾滋病。美国科学家首先在西海岸的男同性恋群体中发现这种病症，最终把元凶锁定为一种人类免疫缺陷病毒HIV。不到十年，这种疾病就开始在各处肆虐，非洲是重灾区。在非洲的几个国家，甚至有高达1/4的人口被感染。截至今年，已有近9000万非洲人死于艾滋病。

1991年时，全世界只有一家公司可以生产延缓艾滋病发病的药物：宝来威康。每个使用他们生产的药物的患者，一年所要承担的费用则高达800美元。印度的一家制药公司西普拉拿到了由一家政府实验室开发出的药物——其有效成分与宝来威康公司的产品一样：齐多夫定。西普拉把它投放到市场上，价格只有国际价格的十分之一，约两美元。但是这个价格依然远高于印度人可以承受的范围。西普拉去向印度政府询问，能否分发这种药物，结果意外地被断然拒绝。理由是政府的经费只够检查和预防，没有治疗疾病的足够预算。失望的西普拉公司只好将20万片胶囊全部丢弃。

《成瘾剂量》剧照。

几年后，治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”出现，西普拉的掌舵人哈米耶德又成功地生产出了这种疗法中使用的几种药物。几个为国际医疗人道救援组织“医生无国界”工作的活动家找到了哈米耶德，询问他们生产的药物可以把价格压低到什么水平。经过长时间的讨论，哈米耶德告诉他们：800美元。2001年2月17日，美国《纽约时报》头版的报道，介绍西普拉公司决定向艾滋病患者以每天一美元的价格提供鸡尾酒疗法药物。这篇报道，向世人揭示了一个新时代的来临：价格低廉的仿制药开始在全世界拯救亿万无法支付高额药费的病人。

不过，这场变革面临的阻力毫无疑问是巨大的。阻力主要来自那些巨型的跨国制药企业。当然，背后还有政府给他们撑腰。

制药企业有他们的正当理由：他们的药物是受专利保护的。从法律角度上讲，西普拉等印度公司看起来像一群利用盗版牟利的不法分子。

1997年，曼德拉治下的南非政府修改法律，以绕开药物专利，进口低价药物，从而解决国内的艾滋病危机。南非迫切地需要鸡尾酒疗法的药物。但是同时，南非与其他100多个国家一样，受一个全称为《与贸易有关的知识产权协定》的国际协议的约束。这个协议是世界贸易组织（WTO）框架下的一个协议，要求其成员国承诺保护知识产权。南非的做法毫不令人意外地引起大型制药企业的强烈反应。39家品牌药企在美国政府的支持下起诉了南非政府。

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

不过当2001年3月，大型药企起诉南非一案开庭时，全世界各地都爆发了针对大型药企的抗议。国际制药巨头们一时间处在了巨大的舆论和社会压力之下。最终，药企们主动撤退了。一个月后，跨国制药巨头们宣布撤销诉讼、开放专利，以便固定剂量的艾滋病鸡尾酒仿制药在非洲以低廉的价格出售。形势就这样悄然发生了变化。克林顿基金会开始积极介入，并帮助印度公司减少生产步骤，使得价格进一步降低。大型药企本来的盟友、时任美国总统小布什，则顺水推舟，宣布了一个未来五年内150亿美元的政府开支计划——“总统防艾计划”（PEPFAR, 全称：President's Emergency Plan for AIDS Relief），借助药物成本大幅度降低的东风，进行艾滋病紧急救助。这是美国历史上最大规模的全球公共卫生倡议之一，专注于抗击艾滋病（HIV/AIDS）在全球的流行，特别是在撒哈拉以南非洲地区。这个项目计划为200万人提供治疗、为700万人提供预防服务、为1000万人提供关怀支持。

成本解决之后，药物的品质如何得到保障？世界卫生组织同意担任高品质仿制药的国际清算机构。而美国则提出了一个要求：任何用美国纳税人的钱购买并销往欧洲的药物，都必须通过美国食品药品监督管理局（简称FDA或药监局）的批准。当然，这一提议遭遇了反对的意见——有意见提出这会导致计划的延宕。当然，这样说的人实际上多半是为了维护大型企业的利益。最终，达成的妥协方案是，美国药监局制定一套针对总统防艾计划药物的快速审查流程。既有了监管，又兼顾了效率，照顾了弱势群体。一切看起来非常完美。

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

书写全球医药标准的机构

人们熟知的美国食品与药品监督管理局（FDA stands for Food and Drug Administration）是美国卫生与公众服务部下属的一个联邦机构，简称FDA。它被认为是全球最具权威的药品和食品监管机构之一，许多国家的监管机构以其为标准参考。

FDA的出现，应该说是美国历史上重要的创举。在它出现之前，美国人面临的是资本主义粗放发展带来的食品与药品市场的极度混乱。我们可以在大量的历史文献里看到含有鸦片、水银这样的有毒物质广泛存在于医疗和食品制品中。具有安全隐患的食品充斥着美国人的餐桌。1906年，一本名为《屠场》的小说出版，揭露了芝加哥肉类加工业令人触目惊心的卫生黑幕，一时间引起公众的极大愤怒。1906年，罗斯福政府响应社会压力，推动通过了《纯净食品与药品法案》，正式设立了FDA的前身——化学局，隶属于联邦农业部。

化学局对于药品的管控，开始于一款叫作磺胺的药物。它能够有效地治疗链球菌感染。医生们从1932年就开始给患者服用此药。但是一直到20世纪40年代，这款药出现了很多问题。1937年，出现了107名患者——其中多数是儿童——服用一款含有磺胺成分的液态抗生素而死亡。一位母亲满含悲愤地给时任美国总统罗斯福写信描述了自己女儿死时令人不忍目睹的惨状：“我们看着她小小的身体来回扭动，发出微弱而痛苦的尖叫……”国会出手了，通过了《联邦食品、药品及化妆品法》，授权农业部开始对新药在上市前进行审批。这算是一大进步。但是，该法案所要求的“生产方法、设施和管控手段都是充分的”。而何为“充分”，却难以制定标准。

《成瘾剂量》剧照。

1960年，一场被人为避免了的灾难，再让美国立法前进了一大步。位于俄亥俄州的辛辛那提的制药公司威廉·梅里尔（William S. Merrell）向美国药监局申请出售新药卡韦顿（Kevadon），又名“沙利度胺（thalidomide）”。这款1956年在德国问世的药品，可以帮助孕妇的睡眠，还可以治疗令人痛苦的晨吐。这一年，该公司在新药获准上市之前，开始向医生派发药品。美国药监局一位干事弗里西斯·凯尔西（Frances Kelsey）负责审核这次申请。原本可以直接盖上图章走过场了事的弗里西斯看到了这家公司提交的十分有限的研究资料。她决定询问这家公司这种药在人体内作用如何。这家企业不但不做回答，而且还强硬地向她的上司投诉。

仅仅在第二年，人们就意识到凯尔西是一个英雄一般的人物。一万多名女性在服药后生下了有残疾的孩子。沙利度胺和婴儿先天四肢严重缺陷显然存在着高度关联。国会再度受到刺激，对《联邦食品、药品及化妆品法》进行了一次增补，也就是《基福弗——哈里斯修正案》。根据它的要求，申请者要证明自己的药物安全有效，除了要在包装上注明副作用，还要向药监局报告不良反应。修正案还重新界定了何为药物掺假：工厂里的产品，其生产过程不符合“良好生产规范”，就会被一票否决，直接认定受到了污染。

第三年——1962年年底，一组美国药监局调查员开会制定了这些规范的初稿，确立了“药物加工、包装和存储”几个环节的关键标准。每个关键步骤都需要有一名专业人士负责。工人们必须详细记录批次生产记录，其中还要包含总配方的拷贝文件及每个生产步骤的资料。法规甫一实施，生产商们就召回了很多产品。1968年，药监局发动了为期三年的密集执法。调查人员可以不通知受调查对象公司，突然出现在他们门口，并且就地办公——有时驻扎可以长达一年。其间调查活动必须受到法律保护不被干扰。这次行动，开始了美国药监局的当代视察项目。

数十年过去，FDA不断扩展其监管范围。以其高度的专业性、标准化为全世界树立了一个样板。

对于仿制药，FDA主要会就两个方面的指标进行审查：药物代谢动力学参数，以及药物的生物等效性证据。所谓药物代谢动力学参数，简单说就是看药物在血液里的最大浓度、到达浓度峰值时间以及身体整体吸收了多少有效药物。有了这些数据，还要有生物等效性数据，证明患者在吃了仿制药之后，身体吸收的和品牌药物一样多，治疗效果一样好。

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

仿制药的巨大隐患：

巨头兰伯西的倒下

进入21世纪以后，随着前文所述的仿制药的出现，FDA的业务开始向海外转移——该机构必须开始监管美国境外的生产企业。2005年，美国药监局监管的海外厂家数量第一次超过了本土企业数目。直接进行突击检查肯定是最有效的方法，但是由于到海外去监管要耗费大量的资源。2002年到2009年之间，需要FDA监管的海外工厂数量一下子从500家左右猛增到3000多家。6倍的工作量增长却没有相应的资源配置。海外企业的数量之庞大导致所要处理的案件数积压很多，这导致临时突击上门变得非常困难。于是事实上，药监局只能采取提前通知、让对方做好准备的办法。当然，这背后也有外交上的考量。

但是，大量的境外监管慢慢让FDA力不从心了。

印度历史上曾经存在一个颇具规模的制药企业，兰伯西。今天这个品牌已经消失在历史的长河里。兰伯西命运的起伏，就恰好展现了仿制药品质监管的困难。

兰伯西是一家历史悠久的印度仿制药企业。它于1961年由辛格家族创立。它的第一个成功案例是1968年仿制了罗氏制药公司的安定。家族企业的继承人帕温德在20世纪60年代从密歇根大学留学，获得博士学位归来，为家族带来了现代科学的技能和国际视野。1995年，兰伯西成为首家获得FDA批准在美国市场生产药物的印度制药企业。帕温德病逝之后，他的儿子马尔文德获得了公司所有权。他从低阶职位做起，负责给乡村医生和药剂师打电话销售产品。接受过良好西方教育（杜克大学商学院毕业）的马尔文德上升很快，最终成为公司的掌舵人。

《达拉斯买家俱乐部》剧照。

2004年，兰伯西的全球销售总额达到了10亿美元，并且成为美国最大的海外仿制药生产商。在美国本土，兰伯西积极走上层路线笼络政商两界人士。比如，他们曾经为前总统比尔·克林顿基金会捐赠50万美元，用于总统图书馆的建设。在克林顿访问印度时，也在对抗艾滋病的活动和鸡尾酒会上与马尔文德等高管谈笑风生。兰伯西也是——“总统防艾计划”的参与者之一。

2004年7月，联合国儿童基金会的一位官员询问兰伯西几款抗艾滋病药物为什么提交的药物稳定性数据非常有限，并要求公司证明几款药物能在各种温度条件下保持稳定。

此后兰伯西公司内部开始了一连串的紧急处理程序，大量的加密邮件来来往往，目的只有一个——为了能拿下一个价值500万美元的订单。事实上，该公司针对这些药物进行的检测表明，让药物成品中的杂质成分在9到12个月的指定期限内保持稳定，甚至有所下降，在技术上是不可能完成的任务。一位高管明白无误地在邮件里指出：“……我们必须修改这些数据”。

其实在此前几个月，FDA就提出要查看兰伯西的几款抗艾滋病药物的数据。这让公司的高管们进退两难。按照规定，任何在美国销售的药物都必须不间断地检测药物的稳定性。问题是，兰伯西从来没有这种数据。到了2004年9月，公司高层想出了一个暂时性的解决办法：宣布为美国市场和总统防艾计划提供药物的生产地将被更换到一个新的工厂。对外界，兰伯西宣称更换生产设施是为了满足美国庞大的需求。他们的举措实际上基于两个想法：一，切断与过去存在欺诈行为的生产工厂的联系，让事情变得简单一点。当然，原来那个质量问题重重的老工厂还继续为监管较为松懈的国家和地区生产：比如巴西、越南和墨西哥。第二，他们希望FDA派来的调查员，是个容易被糊弄的家伙。他们运气不错，下一个将被派来公司检查的，是美国药监局调查员穆拉里达拉·伽维尼博士。

美国药监局的调查员都不愿意去印度工作——酷热的天气，糟糕且困难的旅途经验，加上难以得到保障的食品和饮用水安全，都是大家担心的问题。但这些对伽维尼博士都不是问题——他本身就出生在印度，而且家乡就在他要求检查的生产设施不远的地方。按照回避原则，这当然是不妥当的。不过当时药监局没有针对这一问题的明确规定。前面提到根据FDA的规定，调查员可以在任何时候突然出现在受检查企业的门口，亮出徽章，开始工作。调查员与被调查企业当然不能有任何利益上的纠葛。但是伽维尼博士却在这一年的年底检查中，由兰伯西公司安排了交通食宿。他在检查工作中一如既往地对很多问题要么忽视，要么不明原因地视而不见。调查报告中列举了一些小的问题，但是总体结论是企业大体遵循了质量控制的规定，得到了赞赏。

有一位叫作迪内什·塔库尔的兰伯西前员工，成为兰伯西一案吹哨人。他出生于印度，留学美国，本来在美国已经有了相当不错的工作。后来一个偶然的机会，让他觉得回印度加入兰伯西是一次职业提升的机会，于是就回到了自己的祖国，并且在印度成家立业。但塔库尔在兰伯西所目睹的一切让他震惊。他发现公司所生产的仿制药在品质上因出口目的地的不同而有极大差异：制药企业会为监管严格的市场（如美国）生产相对高品质药物，而对监管松散的地区（如非洲、印度本地）则降低标准。这一“双轨制”的药品生产制度，实际上是对穷人健康权益的漠视。他还发现公司系统地伪造了生物等效性实验数据、审核报告等。当然，这些真相都向监管机构进行了隐瞒。公司在被抽查时会以提前准备的“合格样品”应付过关。

塔库尔也在不断思考：作为一位了解真相的知情者，他是否有责任发声？尽管他身处的是印度精英阶层，但他无法对眼前的社会不公置之不理。他的对手是印度非常知名的大家族，在新德里最核心的区域拥有成片的高档住宅区，握有大量资源。在印度的社会环境中，多管闲事的下场会非常不可预测。但最终，塔库尔战胜了内心的恐惧，他辞去了兰伯西的工作，并向FDA进行举报，提供了很多一手的资料。

2007年2月14日，情人节，美国药监局的刑事调查人员带着搜查令突击搜查了位于新泽西州普林斯顿的兰伯西美国总部。调查人员花了一天的时间，带走了大约5T字节的数据——据说这相当于美国国会图书馆印刷版藏书的一半之多。

调查一旦开始，兰伯西公司由谎言编织的大厦开始轰然倒塌。一个谎言要用无数的谎言来护航，当这样一个大规模公司的业务头绪如此之多的时候，各种低级错误就会在文件里随处可见。比如两份文件里对同一个检测的日期，都会出现不同的版本。还有的检测数据、报告、图表，简直就是直接照抄其他公司的现有文件。

2008年9月16日，FDA终于有所行动，宣布停止从兰伯西的两家工厂进口30多种药物。

2009年2月，FDA宣布对兰伯西采取最为严厉的处罚：申请诚信政策。这被认为是给药企打上的最大的耻辱烙印。只有药监局认为一家企业存在严重欺诈或者极不可靠时，才会做出这个决定。这时候人们开始意识到问题的严重性。此时兰伯西与日本药企第一三共的合并已经完成。兰伯西的股价当即大跌18%，连累第一三共的股价也跌去了9%。就在FDA对兰伯西进行调查过程中的2008年6月，兰伯西宣布，日本制药企业“第一三共”以20亿美元的价格，收购兰伯西34%的股份。此后按照协议还会继续购入股份，直至持股达到半数以上。这是兰伯西高管企图金蝉脱壳的机会。天真的日本药企看中的是兰伯西的规模和巨大的市场份额，没有想到，盲目的信任让自己跌了一个大跟头。后来，第一三共以欺诈为案由起诉了兰伯西的高管。

《我不是药神》剧照。

2013年，兰伯西被美国司法部提起刑事和民事诉讼。该公司被控在向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的申请中提供虚假数据，并违反了《联邦食品、药品和化妆品法》。最终，兰伯西承认了这些指控，并同意支付5亿美元的罚款，这是当时针对仿制药制造商的最大罚款之一。2019年10月，马尔文德在印度被捕，原因是涉嫌金融诈骗和挪用资金。

2014年，印度制药公司太阳制药（Sun Pharma）宣布以约40亿美元收购兰伯西。2015年，收购完成，兰伯西品牌正式退出历史舞台。

吹哨人塔库尔因为协助美国政府追回不当利润，根据《吹哨人法案》，获得了约4800万美元的奖金。

仿制药的明天

兰伯西事件过后，FDA成为众矢之的。在国会和舆论的压力下，FDA痛定思痛，进行了许多举措上的改进。

首先被提及的就是加强监管的力度。在2002年前后，FDA每年只能检查大约100家海外企业。但是在2009年，全球化给FDA带来了3000多家需要监管的海外对象，而同时，FDA可以使用的资源却没有提升。2012年FDA引入了一种新的策略，不再假设一切企业都需要不定期检查，而是通过《FDA安全与创新法案》，将基于数据的风险模型写入法条，按照风险程度决定检查的优先级。但是，不难得出的结论是，如果欺诈依然存在，抓到硕鼠依然受限于FDA有限的可用资源。

FDA也曾经在内部讨论过是否对海外药厂进行无预先通知的突击检查。但是由于FDA在海外没有司法管辖权，碍于国际外交和安全的原因，该想法一直无法落地。FDA只能通过与企业所在国的主管机构的合作加强对企业的监督。

但是药监局也的确在某些方面进行了实质性的改变。比如在兰伯西事件之后，FDA开始加强对实验数据源头的核查，避免隐藏或者篡改关键数据。

《我不是药神》剧照。

2025年1月，美国迎来了重返白宫的新任总统唐纳德·特朗普。在特朗普以减少开支为由对联邦机构进行大规模裁员的过程中，FDA也未能幸免。4月1日，卫生部（包括疾病控制与预防中心和国立卫生研究院）的雇员接到裁员通知。据报道，FDA约有3,500名员工被解雇，占其总员工数的20%。裁员对象涵盖药品审批、疫苗监管、食品安全和电子烟监管等关键岗位的科学家和审查员。

特朗普政府批评FDA在药品和疫苗审批方面效率低下，推动对审批流程进行改革，旨在加快新药和医疗产品的上市速度。然而，专家指出，这种加速可能会影响审批质量，增加潜在的安全风险。这一举措引发了对FDA监管能力和公共卫生应对能力的广泛担忧。

仿制药的出现，尤其是在全球化背景下的仿制药的出现，的确为许多无法承担昂贵价格的患者带来了希望，拯救了无数的生命。但它也同时带来了与全球化不可分割的监管困境。在今天这个无论是地缘政治还是经济都充满变数的时代，仿制药的明天是怎样的一幅图景？