转自：生物谷（维权）

提到蓝色小药片——“伟哥”（西地那非），大多数人会露出心领神会的微笑，第一反应都是它那些“不可描述”的功效。但最近，科学家们发现，这款“男性福音”可能要解锁一个让人意想不到的新技能，那就是「帮助免疫系统对抗肿瘤」！

众所周知，“伟哥”是一种治疗男性勃起障碍的药物。但实际上，它最初被生产出来，是用于治疗心脏疾病的。而近日，它的用途得到了进一步的扩展。

西湖大学相关研究团队在《Nature》杂志上发表了一项重要研究成果。该研究首次揭示了关键的抗原呈递细胞 —— 树突状细胞（DCs），它们从肿瘤向肿瘤引流淋巴结（tdLNs）迁移的能力会随着肿瘤的进展而逐步受到抑制。这种抑制作用削弱了树突状细胞对肿瘤特异性 T 细胞的致敏功能，进而导致进入肿瘤微环境的 T 细胞数量减少，最终引发免疫逃逸现象。然而，破解这一不利影响的关键在于我们熟知的 “蓝色小药片” 也就是西地那非，俗称 “伟哥”。

从更通俗的角度来讲，我们身体内部存在着一支高度精密的 “抗癌部队”。在其中，DCs 扮演着至关重要的“侦察兵”角色。但在肿瘤不断发展的过程中，DCs会逐渐“走着走着，忘了自己要去哪、要干嘛”。这使得本应迅速赶来消灭肿瘤的 T 细胞大军无法及时获取准确的情报，从而为肿瘤的壮大提供了可乘之机。而咱“伟哥”的出现则宛如为 DCs 安装了一套精准的 GPS 导航系统，帮助它们重新校准方向，能够准确无误地向免疫系统传递肿瘤相关敌情！这样一来，免疫大军便能更精准地锁定肿瘤目标，并发起更为有效的攻击。

听起来有点不可思议？那让我们一起看看“伟哥”究竟有没有描述的那么“多功能”吧！

进展性肿瘤会导致“侦察兵”DCs集体迷路

在本研究中，研究人员分析了32位胰腺癌、乳腺癌和肠癌患者的淋巴结，他们发现：三种肿瘤晚期患者的淋巴结中，成熟的树突状细胞（DCs）数量明显减少且分散。

为了验证这个现象，研究人员构建了黑色素瘤和结肠癌小鼠模型，发现当肿瘤体积超过600立方毫米时，小鼠肿瘤引流淋巴结比例及DCs数量下降了2-3倍，而造成这一现象的原因就是——DCs迁移到肿瘤引流淋巴结的数量减少，从而导致了T细胞活化程度降低70%。

此外，研究人员还开展了一项关键实验，即将 OT-I T 细胞过继转移到携带早期或晚期肿瘤的小鼠体内。实验结果显示，与早期肿瘤小鼠相比，晚期肿瘤小鼠中过继转移的 OT-I T 细胞的增殖能力明显减弱。这一发现进一步有力地印证了 DCs 如“侦察兵”般在机体免疫应答过程中发挥的重要先锋作用，即 DCs 能够准确地向免疫系统传递肿瘤相关抗原信息，从而启动 T 细胞介导的免疫反应，而其功能的受损会显著影响整个抗肿瘤免疫效应。

CRISPR筛出“救星”——PDE5抑制剂

为了找出原因，研究人员采用CRISPR基因编辑技术筛选出可能影响树突状细胞（DCs）迁移的基因。他们发现肿瘤微环境会通过激活PDE5基因及相关通路，显著抑制DCs向肿瘤引流淋巴结的迁移，具体而言：当PDE5活跃时，DCs就会被困在肿瘤中无法移动；而敲除PDE5后，DCs迁移能力就提升215倍（真是惊呆我了）！在动物实验中，特异性敲除DCs的PDE5基因可使肿瘤生长减缓40%。

这好巧不巧的：PDE5恰好正是“伟哥”的作用靶点。

我们已知：PDE5的底物是cGMP，于是，研究人员便从cGMP角度入手。

机制研究表明，cGMP通过激活RhoA-ROCK-肌球蛋白II信号通路，驱动树突状细胞（DCs）像阿米巴虫一样进行变形运动；而进展性肿瘤会通过降低一氧化氮水平，间接抑制sGC活性，使得GTP无法转化为cGMP，彻底切断cGMP的生成来源，最终导致DCs运动功能完全瘫痪。此外，PDE5也可通过分解残存的cGMP来进一步消耗cGMP，使得DCs迁移能力大幅度减弱，动力不足。

“伟哥”的免疫调节潜力作用

那按上面的逻辑，服用“伟哥”西地那非应当是可以起到抗癌作用的，这是真的吗？

研究人员首先探讨了西地那非对于晚期肿瘤分离或衍生的小鼠骨髓树突状细胞（DCs）跟人DCs的影响，发现其治疗显著增加了DCs的迁移速度及持久性。

接着，研究人员使用了多个小鼠同基因肿瘤模型，他们发现西地那非治疗能显著提升晚期肿瘤中淋巴结的DCs含量，其数量可恢复到早期肿瘤水平；而这些重新活跃的DCs能有效激活T细胞反应，增加了肿瘤T细胞的数量。机制研究表明西地那非的确是通过抑制PDE5发挥作用的。特别值得注意的是，研究者发现，西地那非与抗PD-1免疫治疗联合使用时效果更佳。

那么，咱“伟哥”还有其他跨界“功能”嘛？

“伟哥”的阿尔茨海默病防治作用

《Nature aging》杂志研究表明：西地那非的使用与阿尔茨海默病风险下降69%显著相关。在这项研究中，研究人员致力于挖掘能够治疗阿尔茨海默病的“旧药”。对此，其利用一种计算方法整合了遗传学数据和其他生物学数据，构建了能展现阿尔茨海默病生物学特征的13个疾病“内表型模块”。接着，再将这些模块绘制成一个包含了351444种人类蛋白互作的大型网络，计算了1600种FDA批准药物的网络接近度分数，分数越高表示该药物在阿尔茨海默病相关模块中能与多种分子靶点进行物理相互作用。

分析结果显示，西地那非是得分最高的药物之一，而且之前有临床前研究表明西地那非可以显著改善认知和记忆，这提示了该药或能影响阿尔茨海默病。

研究团队进一步分析了美国723万人的保险理赔数据，发现开处方药西地那非与随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低69%有关。对潜在因素进行校准后，开处方药西地那非与男性随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低73%有关，与女性风险降低35%有关。与65-74岁年龄的人风险降低62%有关，与75岁及以上的人风险降低51%有关。

不仅如此，《Circulation Research》杂志的研究也表明西地那非在改善大脑血流方面同样表现出色，对血管性痴呆高风险患者的血管功能具有积极作用。

在这项研究中，研究人员开展了一项名为OxHARP的精心设计的双盲、安慰剂对照的临床试验，该试验共有75名参与者，他们经历过轻微中风，并表现出轻度至中度的小血管疾病的迹象。每个参与者在三周的时间内随机接受西地那非、安慰剂和西洛他唑（一种抗血小板聚集和血管扩张的药物）。结果发现：西地那非可增加大脑大血管和小血管的血流量，降低大脑血管的阻力从而发挥改善血管功能，且其副作用较少。

小结

这颗小小的蓝色药丸，从最初研发出来的用于治疗心血管疾病，到成为“男性福音”，之后又能用于治疗阿尔兹海默症，现在又可能在抗癌战场上大显身手。可谓是用途广泛！

但是，可别急着自行用药！这项研究目前还处在实验室阶段，距离临床应用还有很长的路要走！

不可否认的是，这个脑洞大开的发现再次证明：在医学研究的道路上，有时候最意想不到的组合，反而能擦出最耀眼的火花~

参考文献

[1]Tang H, Wei Z, Zheng B, et al. Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity. Nature. Published online June 25, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09202-9

[2]Fang J, Zhang P, Zhou Y, et al. Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer's disease [published correction appears in Nat Aging. 2023 Jul;3(7):908. doi: 10.1038/s43587-023-00396-z.]. Nat Aging. 2021;1(12):1175-1188. doi:10.1038/s43587-021-00138-z

[3]Webb AJS, Birks JS, Feakins KA, et al. Cerebrovascular Effects of Sildenafil in Small Vessel Disease: The OxHARP Trial. Circ Res. 2024;135(2):320-331. doi:10.1161/CIRCRESAHA.124.324327

（转自：生物谷）