本文要点

背景与设计

针对肠道病原体调控宿主脂代谢机制不明的问题，利用小鼠感染模型结合质谱脂质组学及基因工程菌株解析了沙门菌的作用路径。

核心发现与意义

革兰阴性菌脂多糖（LPS）通过树突状细胞TLR4-MYD88通路驱动小肠上皮CD36依赖性的长链脂肪酸摄取，揭示了先天免疫感知与营养吸收协同防御的新机制。

感染诱导表型

鼠伤寒沙门菌感染显著上调小肠上皮细胞中Cd36、Fabp1和Apoa4的表达，并伴随中性脂质和甘油三酯的显著积累。

LPS结构决定性

六酰化LPS是驱动该代谢重编程的关键效应分子，产五酰化LPS的msbB突变菌株完全丧失诱导脂质摄取的能力。

免疫信号传导

该脂质吸收响应由CD11c+树突状细胞中的TLR4-MYD88信号轴特异性介导，而不依赖于上皮细胞、巨噬细胞或Caspase-11炎症小体。

防御功能验证

上皮特异性Cd36缺失显著削弱长链脂肪酸摄取，并导致沙门菌在肠系膜淋巴结和肝脏中的播散显著增加。

核心关键词

脂多糖、长链脂肪酸、脂质代谢、鼠伤寒沙门菌、肠上皮细胞、Toll样受体4、CD36抗原、宿主防御

科普解读

当肠道遭遇病原体入侵，一场微观世界的“营养战争”便悄然打响。我们通常认为，感染时身体会“厌食”以切断病原体的养分来源，但一项发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上的研究揭示了一个反直觉的真相：沙门氏菌感染反而会加速肠道吸收脂肪。

通讯作者Lora V. Hooper带领的研究团队发现，这种常见的食源性致病菌能够通过其表面的脂多糖分子，诱骗宿主的免疫系统，重编程肠道上皮细胞，使其疯狂摄取长链脂肪酸，这一过程最终可能帮助宿主限制细菌向全身扩散。

突破免疫屏障

长久以来，学界对肠道菌群的代谢调控研究多聚焦于慢性共生关系，特别是其如何促进能量储存和肥胖。然而，病原菌在急性感染期对宿主营养代谢的即时冲击，却鲜有深入探索。

研究团队利用单细胞RNA测序技术，重新分析了沙门氏菌感染的小鼠肠道上皮细胞数据，揭示了一个显著变化：脂质代谢通路相关基因的表达被全面激活。这些基因涵盖了从脂质输入、胞内转运到最终输出的全链条，占比超过富集通路的10%。

为了排除感染造成的组织损伤干扰，研究团队在感染后24小时这个早期时间点进行了验证。此时肠道尚未出现明显病理损伤，但宿主对病原体的识别信号——白细胞介素-22（IL-22）已显著升高。数据显示，无论是常规小鼠还是无菌小鼠，感染后其肠道上皮细胞中负责长链脂肪酸摄取的关键转运体Cd36、胞内转运蛋白Fabp1以及负责脂质输出的Apoa4基因表达均大幅上调。这提示，感染本身即能独立于肠道原有菌群，启动脂质吸收程序。

脂质入胞的“搬运工”

基因表达的变化是否落到了实际的代谢表型上？研究团队通过脂质组学质谱分析给出了肯定答案。在感染沙门氏菌的小鼠肠道上皮细胞中，中性脂质甘油三酯（TAGs）的大量积累，以及多种长链脂肪酸丰度的增加，直接证实了脂质吸收的增强。为了排除细胞内源性合成的干扰，研究团队检测了脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶等关键基因的表达，发现它们并未改变，由此将脂质增加的源头锁定为外源性饮食摄入。

为了精确量化吸收速率，研究者采用了一种精巧的追踪手段：给小鼠灌胃炔基修饰的脂肪酸类似物。结果显示，沙门氏菌感染选择性增强了饱和脂肪酸的摄取，如棕榈酸（16:0）和硬脂酸（18:0），但对油酸（18:1）的吸收没有显著影响。这种底物选择性，恰与CD36蛋白的转运偏好高度吻合。进一步使用BODIPY荧光标记的脂肪酸，研究确认了感染仅促进长链脂肪酸（C16:0）的摄取，而非中链脂肪酸（C12:0），这进一步印证了CD36介导的选择性转运机制。

内毒素是细胞内的“催食剂”

肠道上皮细胞是如何感知细菌并启动脂质吸收的？研究者首先排除了细菌侵袭和细胞内生存的毒力装置，因此病原体相关分子模式（PAMPs）成为重点怀疑对象。通过给小鼠腹腔注射高度纯化的细菌成分，答案浮出水面：仅有脂多糖能够诱导脂质转运基因表达并增强脂肪酸摄取，而鞭毛蛋白和脂磷壁酸则无效。值得注意的是，口服脂多糖收效甚微，但经过腹腔注射的全身性给药却能引发强烈反应。这暗示，脂多糖发挥作用的关键在于其能否穿越肠上皮屏障，接触到位于上皮下的免疫细胞。

在活菌感染实验中，研究团队使用了一种缺失msbB基因的沙门氏菌突变株。该突变株的脂多糖结构从六条酰基链减少为五条，免疫刺激活性显著降低。尽管菌株在肠道内的定植能力没有变化，但它完全丧失了诱导脂质转运基因表达和促进脂肪酸摄取的能力。这确凿地证明了，脂多糖及其完整的酰基化结构，是驱动肠道上皮脂质代谢重编程的核心分子开关。

关键哨兵：树突状细胞

宿主究竟通过何种受体和细胞来识别脂多糖？通过系统性敲除基因的小鼠模型，研究团队揭示了信号通路。实验显示，TLR4-MYD88信号轴是必需的，而介导胞内炎症小体通路的Caspase-11则与此无关。在排除TLR5后，TLR4被确认为唯一受体。

但TLR4存在于多种细胞类型中。研究团队利用条件性基因敲除技术，分别构建了肠道上皮细胞、巨噬细胞和CD11c+树突状细胞中缺失Tlr4的小鼠。结果发现，仅在树突状细胞中敲除TLR4会阻断脂质吸收，而其他细胞类型中敲除毫无影响。由此，一个完整的信号链条被重建：沙门氏菌的脂多糖跨越受损的屏障，激活了位于上皮下的树突状细胞TLR4，由这些免疫哨兵发出指令，远程调控肠道上皮细胞的脂质代谢程序。

不只是病原体的特权

如果病原菌能利用脂多糖劫持代谢，那么共生菌是否也能做到？研究团队使用益生菌大肠杆菌Nissle 1917定植无菌小鼠，结果发现，大肠杆菌同样能诱导脂质代谢基因表达并微弱促进脂肪酸吸收。然而，其效果远逊于沙门氏菌。这背后的原因耐人寻味。

当研究者绕过细菌定位差异，直接通过腹腔注射热灭活细菌时，大肠杆菌诱导脂质代谢的能力竟然与沙门氏菌不相上下，而msbB突变株则完全失效。这表明，大肠杆菌的脂多糖结构本身具有强效刺激潜力，只是作为肠腔内的共生菌，它难以接触到上皮下的免疫感受器。此外，拥有弱免疫原性脂多糖的革兰氏阳性菌粪肠球菌和多形拟杆菌，则完全无法诱导脂质吸收。研究提示，细菌的空间定位和脂多糖的分子结构，共同决定了其对宿主代谢影响的大小。

防御感染？脂质吸收的深层意义

肠道上皮细胞为何要在感染时主动吸收更多脂肪？研究团队利用上皮细胞特异性缺失Cd36基因的小鼠给出了线索。在感染沙门氏菌后，这些小鼠的肠道上皮细胞脂质摄取和甘油三酯积累均显著受损。最关键的是，缺乏CD36的小鼠在感染后，肠系膜淋巴结和肝脏中的细菌负荷量明显增加，提示细菌向肠外器官的播散加剧。这意味着，CD36依赖的脂质吸收，可能是宿主固有的一种防御机制。

研究人员推测，这些被吸收的脂肪酸可能为上皮细胞提供能量以维持屏障完整性，或通过重塑细胞膜增强其抗损伤能力。无论具体机制如何，这项研究都将肠道内的营养感知、天然免疫与宿主防御紧密地联系在了一起。它为理解感染与代谢疾病之间的关联提供了新的视角：当肠道屏障受损，革兰氏阴性菌及其脂多糖持续渗漏并通过树突状细胞驱动脂质吸收，或许正是慢性炎症与代谢紊乱恶性循环的开端。

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原文链接

https://rbase.chinagut.cn/base/article/fc8c0f00534446b6aaaec91131e1b941